杂环化合物专利检索和使用 - 含喹啉或氢喹啉环系的杂环化合物 (2023)

该命令享有美国临时命令的利益。在。 2003 年 3 月 21 日提交的 60/456,691，其通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及药物领域，具体涉及用于治疗癌症和血管生成相关疾病的化合物、组合物、用途和方法。

发明背景

蛋白激酶代表了一大类蛋白质，它们在调节广泛的细胞过程、维持对细胞功能的控制方面发挥着关键作用。此类激酶的部分列表包括 ab1、Akt、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7 , CDK8 , CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck 、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Sim 和 Zap70。抑制这些激酶已成为重要的治疗靶点。

已知某些疾病与失调的血管生成有关，例如，眼睛的新血管形成，例如视网膜病（包括糖尿病性视网膜病）、年龄相关性黄斑变性、牛皮癣、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉粥样硬化、炎性疾病例如类风湿或炎性风湿病疾病，尤其是关节炎（包括类风湿性关节炎）或其他慢性炎症性疾病，如慢性哮喘、动脉粥样硬化或移植后、子宫内膜异位症和肿瘤疾病，例如所谓的实体瘤和液体肿瘤（如白血病）。

在胚胎发育和正常生长以及许多病理异常和疾病中调节血管系统及其成分的生长和分化的网络的核心是一种称为血管内皮生长因子的血管生成因子。血管内皮生长因子；最初被称为“血管通透性因子”，VPF)，以及它的细胞受体（参见 G. Breier 等人，细胞生物学趋势，6:454-456 (1996)）。

VEGF 是一种 46 kDa 的二聚糖蛋白，由与“血小板生长因子”(PDGF) 相关的二硫键连接；它由正常细胞系和癌细胞系产生；它是内皮细胞的特异性有丝分裂原；在体内测试系统（例如，兔角膜）中显示血管生成活性；对内皮细胞和单核细胞具有趋化作用；并在内皮细胞中诱导纤溶酶原激活物，参与毛细血管形成过程中细胞外基质的蛋白水解降解。许多 VEGF 同种型是已知的，它们具有相当的生物活性，但分泌它们的细胞类型和结合肝素的能力不同。此外，还有“胎盘生长因子”（PlGF）和VEGF-C等VEGF家族的其他成员。

VEGF 受体 (VEGFR) 是跨膜酪氨酸激酶受体。它们的特征在于具有七个免疫球蛋白样结构域的胞外结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。有不同类型的 VEGF 受体，包括 VEGFR-1（也称为 flt-1）、VEGFR-2（也称为 KDR）和 VEGFR-3。

大量人类肿瘤，尤其是神经胶质瘤和癌，高水平表达 VEGF 及其受体。这导致了肿瘤细胞释放的VEGF以旁分泌方式刺激毛细血管生长和肿瘤内皮增殖并通过改善血液供应加速肿瘤生长的假设。 VEGF表达增加可能解释胶质母细胞瘤患者脑水肿的发生。在抑制 VEGF 表达或 VEGF 活性的研究中，已经提供了 VEGF 作为体内肿瘤血管生成因子的作用的直接证据。这是通过抗 VEGF 抗体、抑制信号转导的 VEGFR-2 显性失活突变体和 VEGF 反义 RNA 技术实现的。由于抑制肿瘤血管生成，所有方法都导致体内胶质母细胞瘤细胞系或其他肿瘤细胞系的生长减少。

血管生成被认为是直径超过约 1-2 毫米的肿瘤的绝对先决条件；达到这个极限，氧气和营养物质可以通过扩散输送到肿瘤细胞。因此，每个肿瘤，无论其起源和原因如何，在达到一定大小后都依赖于血管生成来生长。

三种主要机制在血管生成抑制剂对肿瘤的作用中发挥重要作用： 1) 抑制血管生长，尤其是毛细血管，在非血管化静息肿瘤中，由于细胞死亡和增殖之间达到平衡，导致没有净肿瘤生长； 2) 防止因肿瘤血流不足而导致癌细胞迁移；和 3) 抑制内皮细胞增殖，从而阻止通常排列在血管内的内皮细胞对周围组织施加的旁分泌生长促进作用。参见 R. Connell 和 J. Beebe，实验。观点。具有。专利，11:77-114 (2001)。

VEGF 的独特之处在于它们是已知的唯一有助于增加血管通透性和水肿的血管生成生长因子。事实上，与许多其他生长因子的表达或施用相关的血管通透性和水肿的增加似乎是由 VEGF 产生介导的。

炎性细胞因子刺激 VEGF 的产生。缺氧导致许多组织中 VEGF 的显着上调，因此涉及梗塞、闭塞、局部缺血、贫血或循环障碍的情况通常会引起 VEGF/VPF 介导的反应。血管通透性过高、相关水肿、跨内皮交换改变和大分子外渗，常伴有血细胞渗出，可导致基质过度沉积、间质异常增生、纤维化等。因此，VEGF 介导的高通透性可能显着导致具有这些病因学特征的疾病。因此，血管生成调节剂已成为重要的治疗靶点。

尚未将本发明的化合物描述为血管生成抑制剂，例如用于治疗癌症。

发明内容

用于治疗癌症和血管生成的一类化合物由式I定义

• 其中 W 和 X 的选择独立于 O，S(O)_否在 R^4个;
• 其中 Y^1个我是^2个独立于 O, S(O) 选择_否, N i NR^4个;
• 其中环A任选地在4、6或7位独立地包含氮原子；
• 其中 n 为 0、1 或 2；
• 其中 R 选自
  • a) 取代或未取代的 6-10 元芳基，
  • b)取代或未取代的5-6元杂环基，
  • c)取代或未取代的9-14元稠合杂环基，
  • d)取代或未取代的环烷基，和
  • e)取代或未取代的环烯基，
    • 其中取代的R被一个或多个独立地选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R, —C(O)NR^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个, 好的, -OC(O)R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^5个;
• 哪一年^1个选自
  • a) 取代或未取代的 6-10 元芳基，
  • b)取代或未取代的4-6元杂环基，
  • c)取代或未取代的9-14元稠合杂环基，
  • d)取代或未取代的芳烷基，和
  • e)取代或未取代的杂环基烷基，
    • 在哪里替换 R^1个被一个或多个选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个， -然后_2个R^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个—NR^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个，任选取代的3-6元杂环基，任选取代的苯基，烷基氨基烷氧基烷氧基，硝基，氰基，氧代，R-取代的低级烷基^5个;
• 哪一年^2个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个-骗子_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个—NR^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个—NR^3个什么不是^3个R^3个任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷氧基、硝基、R-取代的低级烷基^5个, 被 R 取代的低级烯基^5个和被R取代的低级炔基^5个;
• 哪一年^3个独立地选自H、低级烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基、任选取代的苯基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的C_3个-C_6个-环烷基，任选取代的苯基烷基，任选取代的3-6元杂环基烷基，任选取代的C_3个-C_6个cycloalquialquil 和 haloalquil 次级；
• 哪一年^4个独立地选自H和低级烷基；和
• 哪一年^5个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个-骗子_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷氧基、硝基、低级烷基、低级烯基和低级炔基；

  及其药学上可接受的衍生物；

• 因为嗯来自 Y^1个我是^2个是N或NH；条件是虚线a和b中只有一条表示双键；前提是 X 或 W 不是 S(O)_否什么时候^2个是 S 和 Y^1个它为N; R转发的^1个它不是 2-HO_2个C-苯基、1H-吡咯-2,5-二酮或苯并噻唑当Y^2个是 S 和 Y^1个它为N;只要 R 或 R^1个Y时不被异吲哚酮取代^2个是 S 和 Y^1个它为N; R转发的^1个当 X 是 O、W 是 NH、Y 时不是苄基^2个是O.Y^1个是N且R是4-(二乙基氨基乙氧基)苯基； R转发的^1个Y 时不是苄基^2个氨氮^1个是N且R是5-(2-氯-6-甲基苯基)-NHC(=O)-噻唑-2-基或苄基；因为 X 和 W 不都是 S(O)_否什么时候^2个对于 NH 和 Y^1个它为N; R转发的^2个当 X 和 W 是 NH, Y 时不是哌啶基^2个氨氮^1个对于 N、R 和 R^1个是任选取代的苯基并且环A在4和6位具有氮原子；以此类推，只要R，R^1个IR^2个当Y时，它们不都是吡啶基或三唑基^2个氨氮^1个是N并且环A在4和6位具有氮原子。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 W 和 X 独立地选自 O 和 NR^4个;结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 W 是 O 或 NH；结合以上或以下实施例中的任何一个。本发明还涉及式 I 的化合物，其中 X 是 O 或 NH；结合以上或以下实施例中的任何一个。本发明还涉及式 I 的化合物，其中 W 是 NH；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 Y^1个我是^2个独立于 O、S、N 和 NR 选择^4个;结合以上或以下实施例中的任何一个。本发明还涉及式 I 的化合物，其中 Y^2个选自O、S和NH；在哪里^1个它为N;其中虚线b表示双键；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式I的化合物，其中R选自取代或未取代的选自苯基、萘基、茚满基、茚基和四氢萘基的芳基，取代或未取代的5-6元杂芳基，C_3-6-取代或未取代的9-14元双环或三环环烷基和杂环基；其中取代的R被一个或多个独立地选自卤素、-OR的取代基取代^3个, boi, -SR^3个， -然后_2个R^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个—NH(NAD)_1个-C_4个亚烷基R^3个）， -（C_1个-C_4个亚烷基）NO^3个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, 天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, 氨基C_1个-C_6个-烷基，C_1个-C_6个-烷基氨基-C_1个-C_6个-烷基，C_1个-C_6个-烷基氨基-C_1个-C_6个-烷氧基，C_1个-C_6个-烷基氨基-C_1个-C_6个-烷氧基-C_1个C_6个-烷氧基，任选取代的5-6元杂环基羰基烷基，C_1-4-alkoksykarbonyloamino-C_1-6租，

C 选择性替换_4-6-环烷基，任选取代的5-6元杂环基，任选取代的苯基，任选取代的苯基-C_1-6-亚烷基，任选取代的5-6元杂环基-C_1个-C_6个-亚烷基，5-6个成员的杂环基-C_2个-C_6个-亚烯基，C_1-4-烷基，氰基，C_1-4-羟烷基，C上的硝基_1-4-卤代烷基；哪一年^米IR^F独立于 H 和 C 选择_1-2-卤代烷基；哪一年⁷选自 H, C_1-3-烷基，任选取代的苯基-C_1-3-烷基，4-6 元杂环基，任选取代的 4-6 元杂环基-C_1个-C_3个-烷基，C_1-3-烷氧基-C_1-2-烷基iC_1-3-烷氧基-C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基;结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式I的化合物，其中R是选自苯基、茚满基、四氢萘基、萘基、环己基、吲唑基、吲哚基、2,1,3-苯并噻二唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基的取代或未取代的环, 噻二唑基, 噻吩基。 , 吡啶基, 嘧啶基, 哒嗪基, 2-oxo-1,2-dihydroquinol-7-yl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl, 2,3-dihydro-1,1-dioxo-benzoyl [d]异噻唑基、异吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二恶唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、四氢喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基, 苯并二恶腈和喹唑啉；其中取代的R被1-3个独立选自溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、异丙基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基的取代基取代丙基，吗啉基丙基，甲基哌啶基甲基，吗啉基乙基，1-(4-吗啉基)-2,2-二甲基丙基，哌啶基乙基，哌啶基甲基，哌啶基丙基，1-甲基吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，甲基磺酰基，甲基羰基，哌啶基甲基羰基，甲基哌嗪基羰基乙基，甲氧基碳，基，甲基，乙基，丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、1,1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、1,1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1 ,1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、羟丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N -异丙基氨基）乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶基乙氧基、吗啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、4-异丙基哌嗪基乙氧基、哌啶-4-甲氧基、4-甲基哌啶-1-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基、异丙氧基，甲氧基和乙氧基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R 是

哪一年^X选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、异丙氧基、甲氧基，和乙氧基；在哪一年^是é选自4-甲基哌嗪基磺酰基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基丙基、4-异丙基哌嗪基甲基、4-甲基哌啶基甲基、4-氨基哌啶基甲基、4-甲氨基哌啶基甲基、4-二甲基氨基哌啶基甲基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基甲基、1 -甲基吡咯烷-2-基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基乙氧基、吗啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、4-异丙基哌嗪基甲氧基、哌啶-4-甲氧基、4-甲基哌啶-1-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基, 1-异丙基吡咯烷-2-基甲氧基, 1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基, 3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基, 2-(N,N-二甲基氨基)乙酰氨基和2-(N,N-二甲基氨基))乙基氨基; em combinación com qualquer uma das modalities acima ou abaixo。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^1个选自

• • 含有一个或多个氮原子的取代或未取代的5-6元杂芳基，
  • 取代苯基 i
  • 取代或未取代的9-10元双环杂环或13-14元三环杂环；

    在哪里替换 R^1个被一个或多个独立选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个， -然后_2个R^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个—NR^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个，任选取代的5-6元杂环基，任选取代的苯基，硝基，氰基，C_1-4-烷基氨基-C_1-4-烷氧基和C_1-4-被R取代的烷基^5个;结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^1个是取代或未取代的环，选自吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哒嗪基、取代的苯基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环己基、吡咯[ 2 ,3- d]pyrimidin-4-yl, 2-oxo-1,3-di-hydro-pyrrolo[2,3-d]pyridin-4-yl, pyrazolo[2,3,b]pyridin-4- 11、咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、萘啶基和喹唑啉基；其中 R 被取代^1个被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-3-烷基，C_1-2-烷氧基，C_1-2-烷氧基-C_1-2-烷氧基，任选取代的5-6元杂环基-C_1-2-alkoksy, 氨基, C_1-2-烷基氨基、氨基磺酰基、-NR^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个，任选取代的5-6元杂环基，任选取代的苯基，硝基，氰基，C_1-2-烷基氨基-C_1-2-烷氧基，C_1-2-烷基氨基-C_1-2-烷基，C_1-2-烷基氨基-C_2-3-烷基氨基，C_1-2-羟烷基，C_1-2-aminoalquil 和 C_1-2-卤代烷基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^1个是选自4-吡啶基、三唑基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、苯基、5-吲唑基、4-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊基、吡咯并[2]的取代或未取代的环， 3 -d]pyrimidin-4-yl、2-oxo-1,3-di-hydro-pyrrolo[2,3-d]pyridin-4-yl、pyrazolo[2,3,b]pyridin-4-yl、咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基和4-喹啉;其中 R 被取代^1个被一个或多个独立地选自氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌啶基-1-基乙氧基的取代基取代，吗啉代乙氧基、吡咯烷-1-基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、氨基羰基、硝基、三氟甲基、任选取代的哌啶基、吗啉基、任选取代的和任选取代的哌嗪基苯基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^2个是一个或多个独立地选自H、卤素、羟基、C_1-2-烷氧基，C_1-2-fluorcoalkoksy, 氨基, C_1-2-C-烷基氨基，任选取代的 5-6 元 C-杂环基_1-2-烷基氨基，氨基磺酰基，C_3-6-环烷基，任选取代的5-6元杂环基，任选取代的苯基，C_1-4-烷基，氰基，C_1-2-羟烷基，C_1-3-carboxialquil, nitro, C_2-3-烯基，C_2-3-炔基iC_1-2-卤代烷基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^2个是一个或多个独立地选自H、氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、二甲基氨基、氨基磺酰基、羧甲基、环丙基、任选取代的苯基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、硝基的取代基，选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的丙烯基、丙炔基、三氟甲基和杂芳基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^2个是 H;哪一年^3个选自 H, C_1-4-烷基、苯基、苯基-C_1-4-烷基，4-6 元杂环基，4-6 元杂环基-C_1-3-烷基，C_3个-C_6个cycloalquil 和 C_1-2-卤代烷基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^4个独立于 H、C 选择_1-3-烷基，苯基，5-6元杂环基，C_5个-C_6个cycloalquil 和 C_1-3-卤代烷基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式I的化合物

• 在哪里替换 R^1个被一个或多个选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个， -然后_2个R^3个-骗子_2个R^3个, —C(O)NO^3个, R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、氰基、氧代和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^2个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^3个独立地选自H、低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的C_3个-C_6个-环烷基，任选取代的苯基烷基，任选取代的3-6元杂环基烷基，任选取代的C_3个-C_6个环烷基烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基和低级卤代烷基；
• 哪一年^4个独立于 H 和 C 选择_1-2烷基;我
• 哪一年^6个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, - 康尔^3个R^3个, —韩语^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个，任选取代的环烷基，任选取代的4-6元杂环基，任选取代的苯基，氰基，烷基氨基烷氧基和硝基；

  及其药学上可接受的衍生物；

• 因为 r^1个不是 5-((2-氯-6-甲基苯基)-氨基羰基)噻唑-2-基，当 Y^2个是NH，W是NH且X是NH； R转发的^1个当 Y 时不是 2-(取代的氨基羰基)pyrid-4-基^2个是 NH； R转发的^1个当 Y 时不是 2-(取代的氨基羰基)pyrid-4-基^2个是O并且当R是苯基或取代的苯基时。

本发明还涉及式I的化合物，其中R是选自苯基、茚满基、四氢萘基、萘基、环己基、吲唑基、吲哚基、2,1,3-苯并噻二唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基的取代或未取代的环, 噻二唑基, 噻吩基。 , 吡啶基, 嘧啶基, 哒嗪基, 2-oxo-1,2-dihydroquinol-7-yl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl, 2,3-dihydro-1,1-dioxo-benzoyl [d]异噻唑基、异吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二恶唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、四氢喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基, 苯并二恶腈和喹唑啉；其中取代的R被1-3个独立地选自溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉-4-基甲基、4 -methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-isopropylpiperazin-1-ylmethyl, 4-methylpiperazin-1-ylpropyl, morpholin-4-ylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morpholin-4-ylethyl, 1-(4-morpholinyl)-2, 2-二甲基丙基, 哌啶基乙基, 哌啶基甲基, 哌啶基丙基, 4-(二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基甲基, 1-甲基吡咯烷基甲基, 吡咯烷基丙基, 甲基磺酰基, 甲基羰基, 哌啶基甲基羰基, 甲基哌嗪基羰基乙基, 甲氧基羰基, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 叔丁基, 仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、1,1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、1,1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1,1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基) )甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、羟丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶基乙氧基、吗啉-4-基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、4-异丙基哌嗪基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、4-甲基哌啶-1 -基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-吡咯烷基乙氧基, 1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基, 3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基, 2-四氢呋喃甲氧基, 异丙氧基, 甲氧基和乙氧基;结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R 是

哪一年^X选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、异丙氧基、甲氧基，和乙氧基；在哪一年^是选自H、4-甲基哌嗪基磺酰基、三氟甲基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基甲基、4-甲基哌嗪基丙基、4-异丙基哌嗪基甲基、4-甲基哌啶基甲基、4-氨基哌啶基甲基、4-甲基氨基-哌啶基甲基、4-二甲基氨基-哌啶基甲基、1-甲基吡咯烷-2-基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基乙氧基、吗啉基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、4-(二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、4-甲基哌啶-1-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷- 2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基、2-四氢呋喃基甲氧基、二乙基氨基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙酰氨基和2-(N,N-二甲基氨基)乙基氨基; em combinación com qualquer uma das modalities acima ou abaixo。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^1个是选自4-吡啶基、三唑基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、苯基、6-吲唑基、4-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊基、吡咯并[2]的取代或未取代的环， 3 -d]pyrimidin-4-yl、2-oxo-1,3-di-hydro-pyrrolo[2,3-d]pyridin-4-yl、pyrazolo[2,3,b]pyridin-4-yl、咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基和4-喹唑啉基；其中 R 被取代^1个被一个或多个独立地选自氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌啶基-1-基乙氧基的取代基取代，吗啉代乙氧基、吡咯烷-1-基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、甲基氨基羰基、1-吡咯烷基丁基氨基羰基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、氨基羰基、硝基、三氟甲基、任选取代的哌啶基、吗啉基，任选取代的哌嗪基和任选取代的苯基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 I 的化合物，其中 R^2个是H或Cl；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式II的化合物

• 什么^1个X独立地为O或NH；
• 其中 Y^2个是 O 还是 NO^4个;
• 其中 n 为 0、1 或 2；
• 其中 R 选自
  • a) 取代或未取代的 6-10 元芳基，
  • b)取代或未取代的5-6元杂环基，
  • c) 取代或未取代的 9-13 元稠合杂环基，和
  • d)取代或未取代的环烷基，
    • 其中取代的R被一个或多个独立地选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个, 好的, -OC(O)R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^1个选自
  • a) 未取代或取代的 5 元或 6 元含氮杂芳基，
  • b) 含有未取代或取代氮的稠合杂芳基，和
  • c) 苯基，
  • 在哪里替换 R^1个被一个或多个选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个， -然后_2个R^3个, —一氧化碳_2个R^3个-什么不是^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个—NR^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、氰基、氧代和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^2个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^3个独立地选自H、低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的C_3个-C_6个-环烷基，任选取代的苯基烷基，任选取代的3-6元杂环基烷基，任选取代的C_3个-C_6个环烷基烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基和低级卤代烷基；
• 哪一年^4个独立于 H 和 C 选择_1-2烷基;我
• 哪一年^6个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个—SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, - 康尔^3个R^3个, —韩语^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个，任选取代的环烷基，任选取代的4-6元杂环基，任选取代的苯基，氰基，烷基氨基烷氧基和硝基；

  及其药学上可接受的衍生物。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 W^1个是 NH；结合以上或以下实施例中的任何一个。本发明还涉及式 II 的化合物，其中 X 是 O；结合以上或以下实施例中的任何一个。本发明还涉及式 II 的化合物，其中 X 是 NH；结合以上或以下实施例中的任何一个。本发明还涉及式 II 的化合物，其中 Y^2个是NH还是NCH_3个;结合以上或以下实施例中的任何一个。本发明还涉及式 II 的化合物，其中 Y^2个是关于；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式II的化合物，其中R是选自苯基、茚满基、四氢萘基、萘基、环己基、吲唑基、吲哚基、2,1,3-苯并噻二唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基的取代或未取代的环, 噻二唑基, 噻吩基。 , 吡啶基, 嘧啶基, 哒嗪基, 2-oxo-1,2-dihydroquinol-7-yl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl, 2,3-dihydro-1,1-dioxo-benzoyl [d]异噻唑基、异吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二恶唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、四氢喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基, 苯并二恶腈和喹唑啉；其中取代的R被1-3个独立选自溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、异丙基哌嗪基甲基、甲基哌嗪基的取代基取代丙基，吗啉基丙基，甲基哌啶基甲基，吗啉基乙基，1-(4-吗啉基)-2,2-二甲基丙基，哌啶基乙基，哌啶基甲基，哌啶基丙基，1-甲基吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，甲基磺酰基，甲基羰基，哌啶基甲基羰基，甲基哌嗪基羰基乙基，甲氧基碳，基，甲基，乙基，丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、1,1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、1,1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1 ,1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、羟丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N -异丙基氨基）乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙氧基、4-氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶基乙氧基、吗啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、4-异丙基哌嗪基乙氧基、哌啶-4-甲氧基、4-甲基哌啶-1-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基、异丙氧基，甲氧基和乙氧基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R 是

哪一年^X选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、异丙氧基、甲氧基，和乙氧基；在哪一年^是é选自4-甲基哌嗪基磺酰基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基丙基、4-异丙基哌嗪基甲基、4-甲基哌啶基甲基、4-氨基哌啶基甲基、4-甲氨基哌啶基甲基、4-二甲基氨基哌啶基甲基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基甲基、1 -甲基吡咯烷-2-基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基乙氧基、吗啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、4-异丙基哌嗪基甲氧基、哌啶-4-甲氧基、4-甲基哌啶-1-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基, 1-异丙基吡咯烷-2-基甲氧基, 1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基, 3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基, 2-(N,N-二甲基氨基)乙酰氨基和2-(N,N-二甲基氨基))乙基氨基; em combinación com qualquer uma das modalities acima ou abaixo。

本发明还涉及式II的化合物，其中R是取代或未取代的5-6元杂环基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式II的化合物，其中R是取代或未取代的9-11元稠合杂环基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个选自未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个选自未取代或取代的苯基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个选自未取代或取代的9-或10-元部分饱和的含氮杂环基和未取代或取代的9-或10-元含氮杂芳基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个是选自4-吡啶基、三唑基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、苯基、5-吲唑基、4-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊基、吡咯并[2]的取代或未取代的环， 3 -d]pyrimidin-4-yl、2-oxo-1,3-di-hydro-pyrrolo[2,3-d]pyridin-4-yl、pyrazolo[2,3,b]pyridin-4-yl、咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基和4-喹啉;其中 R 被取代^1个被一个或多个独立地选自氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌啶基-1-基乙氧基的取代基取代，吗啉代乙氧基、吡咯烷-1-基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、氨基羰基、硝基、三氟甲基、任选取代的哌啶基、吗啉基、任选取代的和任选取代的哌嗪基苯基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式II的化合物

• 什么^1个X独立地为O或NH；
• 其中 Y^2个是O或NH；
• 其中 R 选自
  • a) 取代或未取代的 6-10 元芳基，
  • b)取代或未取代的5-6元杂环基，
  • c) 取代或未取代的 9-13 元稠合杂环基，和
  • d)取代或未取代的环烷基，
    • 其中取代的R被一个或多个独立地选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个-什么不是^3个R^3个, —C(O)R^3个—NR^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个, 好的, -OC(O)R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^1个选自
  • a) 未取代或取代的 5 元或 6 元含氮杂芳基，
  • b) 含有未取代或取代氮的稠合杂芳基，和
  • c) 苯基，
  • 在哪里替换 R^1个被一个或多个选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个， -然后_2个R^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、氰基、氧代和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^2个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^3个独立地选自H、低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的C_3个-C_6个-环烷基，任选取代的苯基烷基，任选取代的3-6元杂环基烷基，任选取代的C_3个-C_6个环烷基烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基和低级卤代烷基；
• 哪一年^4个独立于 H 和 C 选择_1-2烷基;我
• 哪一年^6个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, - 康尔^3个R^3个, —韩语^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个，任选取代的环烷基，任选取代的4-6元杂环基，任选取代的苯基，氰基，烷基氨基烷氧基和硝基；

  及其药学上可接受的衍生物；

  因为 r^1个不是 5-((2-氯-6-甲基苯基)-氨基羰基)噻唑-2-基，当 Y^2个是NH，W是NH且X是NH； R转发的^1个当 Y 时不是 2-(取代的氨基羰基)pyrid-4-基^2个是 NH； R转发的^1个当 Y 时不是 2-(取代的氨基羰基)pyrid-4-基^2个是O并且当R是苯基或取代的苯基时。

本发明还涉及式II的化合物，其中R是选自苯基、茚满基、四氢萘基、萘基、环己基、吲唑基、吲哚基、2,1,3-苯并噻二唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基的取代或未取代的环, 噻二唑基, 噻吩基。 , 吡啶基, 嘧啶基, 哒嗪基, 2-oxo-1,2-dihydroquinol-7-yl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl, 2,3-dihydro-1,1-dioxo-benzoyl [d]异噻唑基、异吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二恶唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、四氢喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基, 苯并二恶腈和喹唑啉；其中取代的R被1-3个独立地选自溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉-4-基甲基、4 -methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-isopropylpiperazin-1-ylmethyl, 4-methylpiperazin-1-ylpropyl, morpholin-4-ylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morpholin-4-ylethyl, 1-(4-morpholinyl)-2, 2-二甲基丙基, 哌啶基乙基, 哌啶基甲基, 哌啶基丙基, 4-(二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基甲基, 1-甲基吡咯烷基甲基, 吡咯烷基丙基, 甲基磺酰基, 甲基羰基, 哌啶基甲基羰基, 甲基哌嗪基羰基乙基, 甲氧基羰基, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 叔丁基, 仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、1,1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、1,1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1,1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基) )甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、羟丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶基乙氧基、吗啉-4-基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、4-异丙基哌嗪基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、4-甲基哌啶-1 -基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-吡咯烷基乙氧基, 1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基, 3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基, 2-四氢呋喃甲氧基, 异丙氧基, 甲氧基和乙氧基;结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R 是

哪一年^X选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、异丙氧基、甲氧基，和乙氧基；在哪一年^是选自H、4-甲基哌嗪基磺酰基、三氟甲基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基甲基、4-甲基哌嗪基丙基、4-异丙基哌嗪基甲基、4-甲基哌啶基甲基、4-氨基哌啶基甲基、4-甲基氨基-哌啶基甲基、4-二甲基氨基-哌啶基甲基、1-甲基吡咯烷-2-基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基乙氧基、吗啉基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、4-(二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、4-甲基哌啶-1-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷- 2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基、2-四氢呋喃基甲氧基、二乙基氨基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙酰氨基和2-(N,N-二甲基氨基)乙基氨基; em combinación com qualquer uma das modalities acima ou abaixo。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个是选自4-吡啶基、三唑基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、苯基、6-吲唑基、4-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊基、吡咯并[2]的取代或未取代的环， 3 -d]pyrimidin-4-yl、2-oxo-1,3-di-hydro-pyrrolo[2,3-d]pyridin-4-yl、pyrazolo[2,3,b]pyridin-4-yl、咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基和4-喹唑啉基；其中 R 被取代^1个被一个或多个独立地选自氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌啶基-1-基乙氧基的取代基取代，吗啉代乙氧基、吡咯烷-1-基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、甲基氨基羰基、1-吡咯烷基丁基氨基羰基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、氨基羰基、硝基、三氟甲基、任选取代的哌啶基、吗啉基，任选取代的哌嗪基和任选取代的苯基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个选自未取代或取代的9-或10-元含氮稠合杂芳基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个是取代或未取代的环，选自6-吲唑基、4-喹啉基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氧代-1,3-二氢-吡咯并[2,3-d]吡啶- 4-yl, pyrazolo[2,3,b]pyridin-4-yl, imidazo[4,5-b]pyridin-4-yl, pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl, 2-oxo- 1,2-二氢喹啉-7-基和4-喹唑啉基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个是取代或未取代的吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个是取代或未取代的4-喹啉基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个是取代或未取代的4-喹唑啉基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^1个是取代或未取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 II 的化合物，其中 R^2个是H或Cl；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 III 的化合物

• 什么^1个X独立地为O或NH；
• 其中 R 选自
  • a) 取代或未取代的 6-10 元芳基，
  • b)取代或未取代的5-6元杂环基，
  • c) 取代或未取代的 9-13 元稠合杂环基，和
  • d)取代或未取代的环烷基，
    • 其中取代的R被一个或多个独立地选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个, 好的, -OC(O)R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^1a选自未取代或取代的9-或10-元含氮稠合杂芳基，并且当被取代时R^1个被一个或多个选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个， -然后_2个R^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、氰基、氧代和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^2个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^6个;
• 哪一年^3个独立地选自H、低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的C_3个-C_6个-环烷基，任选取代的苯基烷基，任选取代的3-6元杂环基烷基，任选取代的C_3个-C_6个环烷基烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基和低级卤代烷基；
• 哪一年^4个独立于 H 和 C 选择_1-2烷基;我
• 哪一年^6个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, - 康尔^3个R^3个, —韩语^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个，任选取代的环烷基，任选取代的4-6元杂环基，任选取代的苯基，氰基，烷基氨基烷氧基和硝基；

  及其药学上可接受的衍生物。

本发明还涉及式III的化合物，其中R是选自苯基、茚满基、四氢萘基、萘基、环己基、吲唑基、吲哚基、2,1,3-苯并噻二唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基的取代或未取代的环, 噻二唑基, 噻吩基。 , 吡啶基, 嘧啶基, 哒嗪基, 2-oxo-1,2-dihydroquinol-7-yl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl, 2,3-dihydro-1,1-dioxo-benzoyl [d]异噻唑基、异吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、萘啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二恶唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、四氢喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基, 苯并二恶腈和喹唑啉；其中取代的R被1-3个独立地选自溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、羟基、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪磺酰基、环己基、苯基、苯甲基、吗啉-4-基甲基、4 -methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-isopropylpiperazin-1-ylmethyl, 4-methylpiperazin-1-ylpropyl, morpholin-4-ylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morpholin-4-ylethyl, 1-(4-morpholinyl)-2, 2-二甲基丙基, 哌啶基乙基, 哌啶基甲基, 哌啶基丙基, 4-(二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基甲基, 1-甲基吡咯烷基甲基, 吡咯烷基丙基, 甲基磺酰基, 甲基羰基, 哌啶基甲基羰基, 甲基哌嗪基羰基乙基, 甲氧基羰基, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 叔丁基, 仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、1,1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、1,1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1,1-二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基) )甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、羟丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、4 -氯苯氧基、苯氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶基乙氧基、吗啉-4-基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、4-异丙基哌嗪基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、4-甲基哌啶-1 -基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-吡咯烷基乙氧基, 1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基, 3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基, 2-四氢呋喃甲氧基, 异丙氧基, 甲氧基和乙氧基;结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 III 的化合物，其中 R 是

哪一年^X选自溴、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二(三氟甲基)-1-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、异丙氧基、甲氧基，和乙氧基；在哪一年^是选自H、4-甲基哌嗪基磺酰基、三氟甲基、吗啉基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基甲基、4-甲基哌嗪基丙基、4-异丙基哌嗪基甲基、4-甲基哌啶基甲基、4-氨基哌啶基甲基、4-甲基氨基-哌啶基甲基、4-二甲基氨基-哌啶基甲基、1-甲基吡咯烷-2-基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基乙氧基、吗啉基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、4-(二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、4-甲基哌啶-1-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-吡咯烷基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷- 2-基甲氧基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基乙氧基、2-四氢呋喃基甲氧基、二乙基氨基乙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙酰氨基和2-(N,N-二甲基氨基)乙基氨基; em combinación com qualquer uma das modalities acima ou abaixo。

本发明还涉及式 III 的化合物，其中 R^1a是取代或未取代的环，选自6-吲唑基、4-喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氧代-1， 3-二氢吡咯并[2,3-d]吡啶-4-基、吡唑并[2,3,b]吡啶-4-基、咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基、吡咯并[2、 3-b]吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基和4-喹唑啉基；其中 R 被取代^1个被一个或多个独立地选自氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-甲基哌啶基甲氧基、氨基磺酰基、二甲基氨基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌啶基-1-基乙氧基的取代基取代，吗啉代乙氧基、吡咯烷-1-基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基乙氧基、甲基氨基羰基、1-吡咯烷基丁基氨基羰基、二甲基氨基乙基氨基、二甲基氨基丙基氨基、甲基、乙基、丙基、氰基、羟甲基、氨基甲基、氨基羰基、硝基、三氟甲基、任选取代的哌啶基、吗啉基，任选取代的哌嗪基和任选取代的苯基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 III 的化合物，其中 R^1a是取代或未取代的环，选自6-吲唑基、4-喹啉基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氧代-1,3-二氢-吡咯并[2,3-d]吡啶- 4-yl, pyrazolo[2,3,b]pyridin-4-yl, imidazo[4,5-b]pyridin-4-yl, pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl, 2-oxo- 1,2-二氢喹啉-7-基和4-喹唑啉基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 III 的化合物，其中 R^1a是取代或未取代的吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 III 的化合物，其中 R^1a是取代或未取代的4-喹啉基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 III 的化合物，其中 R^1a是取代或未取代的4-喹唑啉基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 III 的化合物，其中 R^1a是取代或未取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基；结合以上或以下实施例中的任何一个。

本发明还涉及式 III 的化合物，其中 R^2个是H或Cl；结合以上或以下实施例中的任何一个。

式I中特别感兴趣的特定化合物家族由以下化合物及其药学上可接受的衍生物组成：

• (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺；
• N-(4-(1,1-二甲基乙基)苯基)-5-(4-吡啶氧基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
• N-(2-氯-4-(1,1-二甲基乙基)苯基)-5-(4-吡啶基氧基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
• N-(3-氯苯基)-5-(4-吡啶氧基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
• N-(3-(Metoksy)fenylo)-5-(4-piridiniloksy)-1H-benzimidazolo-2-amina;
• N-苯基-5-(4-吡啶基氧基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
• 5-(4-吡啶氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
• (4-Fluoro-fenylo)-[5-(piridin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-amina；
• (3-Fluoro-fenylo)-[5-(piridin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-amina；
• (3,4-Difluoro-fenylo)-[5-(piridin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-amina；
• (3-三氟甲基-苯基)-[5-(吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺；
• N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
• 4-[2-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-{2-[4-五氟乙基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
• 4-{2-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
• 4-{2-[4-pentafluoro-3-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide。
• 甲酰胺做 4-{2-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-羧酸；
• 4-{2-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
• 4-{2-[3-二氟甲氧基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
• 4-{2-[4-叔丁基-3-(2-二甲基氨基乙酰氨基)苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
• 4-(2-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenylamino}-1H-benzimidazol-5-yloxy)-pyridine-2-carboxylic acid methylamide ;
• 2-叔丁氧基羰基-4,4-二甲基-7-[5-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉；
• 4-[2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-羧酸的甲酰胺；
• 4-[2-(4-Chloro-3-piperazin-1-ylmethyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-{2-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-三氟甲基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
• 4-{2-[4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-{2-[4-Chloro-3-(4-isopropylpiperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-{2-[4-Chloro-3-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 甲酰胺做 4-{2-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-羧酸；
• 3-{2-[4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-N-methyl-benzamide;
• N-(3-{2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-苯基)-乙酰胺；
• 4-[2-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenylamino)-6-methyl-1H-benzimidazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-{2-[4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• [4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺；
• (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺；
• [4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺；
• (4-Cloro-3-trifluorometilofenilo)-[5-(2-(2-N,N-dimetil-aminoetilamina)pirimidin-4-iloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-amina；
• (4-氯-3-三氟甲基苯基)-{6-[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)嘧啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺；
• (4-氯-3-三氟甲基苯基)-[6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺；
• [4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-[6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl ]-胺;
• (4-tert-Butylo-fenylo)-[5-(quinolin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-amina；
• [5-(quinolin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-(4-trifluorometil-fenylo)-amina;
• [4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺;
• [3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基-苯基]-[5-(喹啉-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺；
• [4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(喹啉-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺；
• [4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(2-甲基氨基-吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺；
• [4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺；
• 4-{2-[4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-[2-(4-Chloro-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenylamino)-benzoxazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-[2-(4-Chloro-3-morpholin-4-ylmethyl-phenylamino)-benzoxazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-{2-[4-Chloro-3-(1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-[2-(Isoquinolin-3-ylamino)-benzoxazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• ([4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylometilo)-phenyl]-[5-(quinolina-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-amine)；
• [3-(1-Metylo-pyrolidyn-2-ylometoksy)-4-trifluorometylo-fenylo]-[5-(quinolin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ylo]-amina；
• [4-cloro-3-(1-methyl-pyrolidin-2-ilometoksy)-fenylo]-[5-(quinolin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ylo]-amina；
• 4-((2-((4-氯苯基)氨基)-1,3-苯并恶唑-5-基)氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
• 4-((2-((4-bromofenylo)amino)-1,3-benzoksazol-5-ilo)oksy)-N-methyl-2-pyridinocarboksyamid;
• N-Metylo-4-((2-((4-(1-methyloetylo)fenylo)amino)-1,3-benzoksazol-5-ilo)oksy)-2-pyridinokarboksyamid；
• 否^5个-(4-喹啉)-N^2个-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-苯并恶唑-2,5-二胺；
• 否^2个-(4-氯-3-((((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)苯基)-N^5个-(4-喹啉基)-1,3-benzoksazolo-2,5-二胺;
• 5-((6,7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯-3-((4-metil-1-哌嗪基)metil)fenil)-1,3-苯并恶唑- 2-胺；
• N-(4-Chloro-3-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-1,3-benzoxazol- 2-胺；
• N-(4-氯-3-((((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基) -1,3-苯并恶唑-2-胺；
• N-Butylo-5-(4-chinolinyloksy)-1,3-benzoksazolo-2-amina；
• 4-((2-((4-chloro-3-((((2S)-1-methyl-2-pyrrolidinyl)methyl)oxi)phenyl)amino)-7-fluoro-1,3-benzoxazol-5- 11)oxi)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；和
• N-(4-cloro-3-((2-(metoksy)etylo)oksy)fenylo)-5-(4-chinolinyloksy)-1,3-benzoksazolo-2-amina。

式 I 中特别感兴趣的另一类特定化合物由以下化合物及其药学上可接受的衍生物组成：

[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺；

• [4-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯基]-[5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺；
• [4-氯-3-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[5-(2-甲基-氨基-吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺;
• 4-{2-[4-Chloro-3-((2S)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic amide;
• 4-{2-[4-氯-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-苯基氨基]-苯并恶唑-5-基氧基}-吡啶-2-羧酸酰胺；
• Methylamida do acido 4-{2-[4-cloro-3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxílico;
• 4-{2-[4-Chloro-3-(piperidin-4-ylmethoxy)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• Methylamida do acido 4-{2-[4-cloro-3-(1-isopropyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxílico;
• 4-{7-Chloro-2-[4-chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic methylamide;
• 4-[2-{4-氯-3-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基}-苯并恶唑-5-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
• 4-{2-[4-氯-3-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯氨基]-苯并恶唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲胺；
• 4-{2-[4-Chloro-3-(2-dimethylaminoethoxy)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide;
• 4-(2-{4-氯-3-[2-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-苯并恶唑-5-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲酰胺；
• 4-(2-{4-氯-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基]-苯并恶唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
• (4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺酸；
• 4-[2-(4-氯-苯基氨基)-苯并恶唑-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺；
• 4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-苯并恶唑-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺；
• [5-(quinolin-4-yloksy)-benzooksazol-2-ilo]-(4-trifluorometoksy-fenylo)-amina；
• [4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[7-氯-5-(喹啉-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺；
• (4-Cloro-fenilo)-[5-(6,7-dimetoksy-quinolin-4-yloksy)-benzooksazol-2-ilo]-amina；
• [4-氯-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺；
• 环己基-[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺；
• [5-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-胺；
• [4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-[5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯并恶唑-2-基]胺；
• [4-氯-3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]-[5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯并恶唑-2-基]胺；
• [4-Chloro-3-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-ilomethylo)-fenilo]-[5-(1H-pyrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-胺;
• [4-cloro-3-(1-isopropylo-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-fenilo]-[5-(1H-pyrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-胺;
• [4-Chloro-3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-[5-(1H-pyrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-胺;
• [5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-ilo]-(5-trifluoromethylo-pyridin-2-ilo)-amine;欧洲联盟
• (4-氯-苯基)-[5-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺。

  适应症

本发明的化合物可用于但不限于预防或治疗与血管生成相关的疾病。本发明的化合物表现出激酶抑制活性，例如VEGFR/KDR抑制活性。本发明的化合物在治疗中用作抗癌剂或用于最小化VEGF的有害作用。

本发明的化合物可用于治疗癌症，包括癌症和转移癌，包括但不限于：癌症，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌）、食道癌、胆囊癌、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤（包括鳞状细胞癌）；淋巴系造血系统癌症（包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤）；骨髓来源的造血系统恶性肿瘤（包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病）；间充质来源的癌症（包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤，例如软组织和骨骼的）；中枢和周围神经系统肿瘤（包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和神经鞘瘤）；和其他癌症（包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素性异种肉瘤、角化棘皮瘤、滤泡性甲状腺癌和卡波西肉瘤）。

优选地，所述化合物可用于治疗选自肺癌、结肠癌和乳腺癌的癌症。

这些化合物还可用于治疗眼科病症，例如角膜移植物排斥、眼睛新生血管形成、视网膜新生血管形成，包括外伤或感染后的新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维化和新生血管性青光眼；视网膜缺血;玻璃体出血;胃溃疡等溃疡性疾病；病理性但良性的情况，例如血管瘤，包括婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和缺血性坏死；和女性生殖系统疾病，如子宫内膜异位症。这些化合物也可用于治疗水肿和血管渗透性过高的病症。

本发明的化合物可用于治疗增殖性疾病。这些化合物可用于治疗炎性类风湿或风湿病，尤其是肌肉骨骼症状，例如各种炎性类风湿病，尤其是慢性多发性关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎或银屑病性关节炎；由肿瘤、混浊渗出物、胶原沉积引起的副肿瘤综合征或炎症性疾病，如系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、系统性硬化症或混合性胶原沉积；感染后关节炎（在身体的受影响部位找不到活的病原体），血清阴性脊柱炎，如强直性脊柱炎；血管炎，结节病或关节病;或其任何组合。炎症相关病症的实例是(a)滑膜炎，例如滑膜炎，包括任何特定形式的滑膜炎，特别是滑囊炎和化脓性滑膜炎，除非由晶体引起。例如，此类滑膜炎可能是疾病的结果或与其相关，例如关节炎，例如骨关节炎、类风湿性关节炎或变形性关节炎。本发明还适用于全身性治疗炎症，例如关节或肌肉骨骼系统在附着点和腱鞘区域的疾病或炎症。例如，此类炎症可能是疾病或什至（在本发明最广义的意义上）手术干预的结果或与之相关，包括但不限于诸如插入性内病、肌筋膜综合征和肌腱病的病症。此外，本发明特别适用于治疗炎性病症，例如结缔组织疾病或病症，包括皮肌炎和肌炎。

这些化合物可用作抗以下病症的活性剂：关节炎、动脉粥样硬化、银屑病、血管瘤、心肌血管生成、冠状动脉和脑侧支动脉、四肢缺血性血管生成、伤口愈合、胃溃疡、幽门螺杆菌相关疾病、骨折、热猫抓伤、发红、新生血管性青光眼和视网膜病，例如与糖尿病性视网膜病或黄斑变性相关的视网膜病。此外，这些化合物中的一些可用作抗实体瘤、恶性腹水、造血系统恶性肿瘤和过度增殖性疾病如甲状腺增生（尤其是格雷夫斯病）和囊肿（如卵巢间质血管过多、甲状腺综合征的特征）的活性剂). 多囊卵巢). （Stein-Leventhal 综合征）），因为此类疾病需要血管细胞增殖才能生长和/或转移。

此外，这些化合物中的一些可用作抗烧伤、慢性肺病、中风、息肉、过敏反应、慢性和过敏性炎症、卵巢过度刺激综合征、与脑肿瘤相关的脑水肿、高原脑损伤、外伤或缺氧的活性剂或肺水肿、眼部和黄斑部水肿、腹水等以血管通透性增加、渗出、渗出、蛋白外渗或水肿为表现的疾病。这些化合物还将用于治疗其中蛋白质渗漏导致纤维蛋白和细胞外基质沉积、促进间质增生的病症（例如，纤维化、肝硬化和腕管综合征）。

本发明的化合物也可用于治疗溃疡，包括细菌性、真菌性、莫氏结肠炎和溃疡性结肠炎。

本发明的化合物还可用于治疗涉及病毒感染中不希望的血管生成、水肿或间质沉积的病症，例如单纯疱疹、带状疱疹、艾滋病、卡波西肉瘤、原生动物感染和弓形体病、外伤、放射、脑中风、子宫内膜异位症、卵巢过度刺激综合征、系统性红斑狼疮、结节病、滑膜炎、克罗恩病、镰状细胞性贫血、莱姆病、类天疱疮、佩吉特病、高黏滞综合征、Osler-Weber-Rendu 病、慢性炎症、肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘和炎性类风湿病或风湿病。这些化合物也可用于减少皮下脂肪和治疗肥胖症。

本发明的化合物还可用于治疗眼科病症，例如眼和黄斑水肿、眼新生血管疾病、巩膜炎、放射状角膜切开术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、视神经窝、慢性视网膜脱离、激光后青光眼并发症、结膜炎、Stargardt 病和 Eales 病，以及视网膜病变和黄斑变性。

本发明的化合物还可用于治疗心血管疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、动脉硬化、血管闭塞和颈动脉闭塞病。

本发明的化合物还可用于治疗癌症相关适应症，​​例如实体瘤、肉瘤（尤其是尤文氏肉瘤和骨肉瘤）、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、造血系统恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤、恶性胸膜或心包积液和腹水邪恶的。

本发明的化合物也可用于治疗糖尿病病症，例如糖尿病性视网膜病和微血管病。

本发明的化合物还可作为其他蛋白激酶的抑制剂，例如tie-2、lck、src、fgf、cmet、ron、ckit和ret，因此可有效治疗与其他蛋白激酶相关的疾病。

除了可用于治疗人类外，这些化合物还可用于治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。最优选的动物包括马、狗和猫。

如本文所用，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

定义

术语“治疗”包括治疗性治疗以及预防性治疗（完全预防病症的发作或延迟个体病症明显的临床前阶段的发作）。

“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物或任何其他化合物的任何盐、酯，当给予患者时，能够（直接或间接）提供本发明化合物或其代谢物或残基，其是能够抑制血管生成。

短语“治疗有效”旨在限定每种药物的量，与单独使用每种药物治疗相比，将实现改善疾病严重程度和发病率的目标，同时避免替代疗法典型的不良副作用。例如，有效的癌症疗法可延长患者的生存期，抑制与快速增殖的肿瘤相关的细胞生长，或导致肿瘤消退。

术语“H”表示单个氢原子。该基团可以连接到例如氧原子以形成羟基。

当单独使用术语“烷基”或在其他术语如“卤代烷基”和“烷基氨基”中使用时，它包括具有1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是1至约6个碳原子的“低级烷基”。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。甚至更优选的是具有一个或两个碳原子的低级烷基。术语“亚烷基”包括二价桥连烷基，例如亚甲基和亚乙基。术语“被R取代的低级烷基^2个不包括缩醛部分。

术语“链烯基”包括具有至少一个2至约12个碳原子的碳-碳双键的直链或支链基团。更优选的烯基是具有两个至约六个碳原子的“低级烯基”。更优选的低级烯基是具有两个至约四个碳原子的基团。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“链烯基”和“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。

术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并具有二至约十二个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基是具有两个至约六个碳原子的“低级炔基”。最优选具有两个至约四个碳原子的低级炔基。这种基团的例子包括炔丙基、丁炔基等。

术语“卤素”表示卤素如氟、氯、溴或碘原子。

术语“卤代烷基”包括其中一个或多个烷基碳原子被如上所定义的卤素原子取代的基团。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，包括全卤代烷基。例如，单卤代烷基可以在基团中包含碘、溴、氯或氟原子。二卤素和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。 “低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。 “全氟烷基”是指其中所有氢原子都被氟原子取代的烷基。例子包括三氟甲基和五氟乙基。

术语“羟烷基”包括含有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，每个碳原子可被一个或多个羟基取代。更优选的羟烷基是具有一到六个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟烷基”。这种基团的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的羟基-低级烷基。

术语“烷氧基”包括直链或支链含氧基团，每个基团具有一个至约十个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是具有一到六个碳原子的“低级烷氧基”。这种基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可以进一步被一个或多个卤素原子如氟、氯或溴取代，以形成“卤代烷氧基”。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级卤代烷氧基。这种基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。

单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，这些环可以稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基是苯基。所述“芳基”可具有1至3个取代基，例如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基。苯基被-O-CH取代_2个-O-形成芳基苯并二氧戊环取代基。

术语“杂环基”包括含有杂原子的饱和、部分饱和和不饱和环基，杂原子可选自氮、硫和氧。不包括含有 -O-O-、-O-S- 或 -S-S- 部分的环。所述“杂环基”可具有1-3个羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基等取代基。

饱和杂环基团的实例包括含有 1 至 4 个氮原子的饱和 3 至 6 元杂单环基团 [例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有 1 至 2 个氧原子和 1 至 3 个氮原子的 3 至 6 元饱和杂单环基团 [例如吗啉基];含有 1 至 2 个硫原子和 1 至 3 个氮原子的饱和 3 至 6 元杂单环基团 [例如噻唑烷基]。部分饱和的杂环基团的例子包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。

不饱和杂环基团，也称为“杂芳基”基团的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和5-至6-元杂单环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,3-三唑基，2H-1,2,3-三唑基]；含氧原子的不饱和5-6元杂单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含硫原子的不饱和5-6元杂单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如恶唑基、异恶唑基、恶二唑基[例如1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。

该术语还包括其中杂环基与芳基稠合/稠合的基团：含有 1 至 5 个氮原子的稠合不饱和杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如,.四唑并[1,5-b]哒嗪基]；含有 1 至 2 个氧原子和 1 至 3 个氮原子的稠合不饱和杂环基团 [例如苯并恶唑基，苯并恶二唑基]；含有 1 至 2 个硫原子和 1 至 3 个氮原子的不饱和稠合杂环基团 [例如苯并噻唑基，苯并噻二唑基]；和一个饱和的、部分不饱和的和不饱和的稠合杂环基团，含有 1 到 2 个氧或硫原子 [例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二恶英基和二氢苯并呋喃基]。优选的杂环基包括五至十元稠合或未稠合的基团。杂芳基的更优选实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、呋喃基和吡嗪基。其他优选的杂芳基是含有一个或两个选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、恶唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基的硫、氮和氧的杂原子的5或6元杂芳基，哌啶基和吡嗪尼。

无氮杂芳基的具体实例包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。

包含吡咯啶、咪唑啉、哌啶尼、吡咯啉、吡唑啉尼、哌嗪尼、吗福啉、四氢吡喃、噻唑啉、二氢噻吩、2,3-二氢苯并[1,4]二恶腈、吲哚啉、异吲哚啉, 二氢苯并噻吩基, 二氢苯并呋喃基, 异色满基, 色满基, 1,2-二氢喹啉基, 1,2,3,4-四氢异喹啉基, 1,2,3,4-四氢喹啉基, 2,3,4,4a,9,9a -hexahydro-1H-3-aza-fluorenyl , 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl , benzo[1,4]dioxanyl, 2, 3-di-hydro-1H-1λ'-benzo[d]isothiazol-6-yl, di-hydropyranyl, di-hydrofuryl and di-hydrothiazolyl and semelhants。

单独使用或与其他术语如烷基磺酰基组合使用的术语“磺酰基”表示二价基团-SO_2个—.

术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”和“磺酰胺基”是指被氨基取代的磺酰基，形成磺酰胺（-SO_2个氨氮_2个)

术语“烷基氨基磺酰基”包括“N-烷基氨基磺酰基”，其中氨磺酰基独立地被一个或两个烷基取代。更优选的烷基氨基磺酰基是具有一到六个碳原子的“低级烷基氨基磺酰基”。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级烷基氨基磺酰基。这种低级烷基氨基磺酰基的例子包括N-甲基氨基磺酰基和N-乙基氨基磺酰基。

术语“羧基”或“羧基”，单独使用或与其他术语如“羧基烷基”一起使用，是指-CO_2个H。

单独使用或与其他术语如“氨基羰基”一起使用的术语“羰基”是指-(C＝O)-。

术语“氨基羰基”意指式-C(＝O)NH的酰胺基团_2个.

术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”是指分别被一个或两个烷基独立取代的氨基羰基。更优选的是具有连接到氨基羰基上的如上所述的低级烷基的“低级烷基氨基羰基”。

术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”是指分别被芳基或烷基和芳基取代的氨基羰基。

术语“杂环基亚烷基”包括杂环取代的烷基。更优选的杂环基亚烷基是具有1至6个碳原子的烷基部分和5-或6-元杂芳基的“5-或6-元杂芳基亚烷基”基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的烷基部分的低级杂芳基亚烷基。实例包括诸如吡啶基甲基和噻吩基甲基的基团。

术语“芳烷基”包括被芳基取代的烷基。优选的芳烷基是“低级芳烷基”，其中芳基连接到1-6个碳原子的烷基上。甚至更优选的是连接到具有一到三个碳原子的烷基部分的“苯基亚烷基”。这种基团的例子包括苄基、二苯甲基和苯乙基。所述芳烷基中的芳基可进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。

术语“烷硫基”包括包含连接到二价硫原子的1至10个碳原子的直链或支链烷基的基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级烷硫基。 “烷硫基”的一个例子是甲硫基，（CH_3个S-)

术语“卤代烷硫基”包括包含与二价硫原子连接的1至10个碳原子的卤代烷基的基团。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级卤代烷硫基。 “卤代烷硫基”的一个例子是三氟甲硫基。

术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基分别独立地被一个烷基和两个烷基取代。更优选的烷基氨基是“低级烷基氨基”，其具有一个或两个具有1至6个碳原子的烷基连接到氮原子上。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级烷基氨基。合适的烷基氨基可以是单烷基氨基或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等。

术语“芳氨基”是指被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。芳基氨基可在该基团的芳环部分上进一步被取代。

术语“杂芳基氨基”是指被一个或两个杂芳基取代的氨基，例如N-噻吩基氨基。 “杂芳基氨基”基团可以在该基团的杂芳基环部分上进一步被取代。

术语“芳烷基氨基”是指被一个或两个芳烷基取代的氨基。最优选苯基-C_1个-C_3个-烷基氨基，例如N-苄基氨基。芳基烷基氨基可在芳环的一部分上进一步被取代。

术语“N-烷基-N-芳基氨基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基”是指分别被芳烷基和烷基或芳基和烷基独立取代的氨基，用于一个氨基。

术语“氨基烷基”包括具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，每个碳原子可被一个或多个氨基取代。更优选的氨基烷基是具有一到六个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”。这种基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基己基。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的低级氨基烷基。

术语“烷基氨基烷基”包括被烷基氨基取代的烷基。更优选的烷基氨基烷基是具有1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基烷基”。甚至更优选的是具有具有一到三个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷基。合适的烷基氨基烷基可以是单烷基或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基等。

术语“烷基氨基烷氧基”包括被烷基氨基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基”。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基。合适的烷基氨基烷氧基可以是单或二烷基取代的，例如N-甲基氨基乙氧基、N,N-二甲基氨基乙氧基、N,N-二乙基氨基乙氧基等。

术语“烷基氨基烷氧基烷氧基”包括被烷基氨基烷氧基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基烷氧基”。甚至更优选的是具有一到三个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基烷氧基。合适的烷基氨基烷氧基烷氧基可以被单烷基或二烷基取代，例如N-甲基氨基甲氧基乙氧基、N-甲基氨基乙氧基乙氧基、N,N-二甲基氨基乙氧基乙氧基、N,N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等。

术语“羧基烷基”包括含有一至约十个碳原子的直链或支链烷基，每个碳原子可被一个或多个羧基取代。更优选的羧基烷基是具有一到六个碳原子和一个羧基的“低级羧基烷基”。这种基团的例子包括羧甲基、羧丙基等。甚至更优选的是含有一到三个CH的低级羧基烷基_2个团体。

术语“卤代磺酰基”包括被卤素基团取代的磺酰基。这种卤代磺酰基的例子包括氯磺酰基和氟磺酰基。

术语“芳硫基”包括连接到二价硫原子上的六个至十个芳基碳基。 “芳硫基”的一个例子是苯硫基。

术语“芳烷硫基”包括与二价硫原子连接的如上所述的芳基烷基。最优选苯基-C_1个-C_3个-烷硫基。 “芳烷硫基”的一个例子是苄硫基。

术语“芳氧基”包括任选取代的与氧原子连接的如上所定义的芳基。这种基团的例子包括苯氧基。

术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其他基团连接的含氧芳烷基。更优选的芳烷氧基是如上所述具有连接到低级烷氧基的任选取代的苯基的“低级芳烷氧基”。

术语“杂芳氧基”包括任选取代的与氧原子连接的如上所定义的杂芳基。

术语“杂芳基烷氧基”包括通过氧原子连接到其他基团的含氧基杂芳基烷基。更优选的杂芳基烷氧基是“低级杂芳基烷氧基”基团，其包含任选取代的与如上所述的低级烷氧基连接的杂芳基。

术语“环烷基”包括饱和碳环基团。优选的环烷基包括C_3个-C_6个戒指。更优选的化合物包括环戊基、环丙基和环己基。

术语“环烯基”包括具有一个或多个碳-碳双键的碳环基团，包括“环烷基二烯基”化合物。优选的环烯基包括C_3个-C_6个戒指。更优选的化合物包括例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。

术语“包括”是不明确的，包括指定的组件但不排除其他元素。

术语“式I-III”包括任何子式。

本发明的化合物具有激酶抑制活性，例如KDR抑制活性。

本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由血管生成介导的急性或慢性疾病状态，包括上述疾病状态的药物中的用途。本发明的化合物可用于制造抗癌药。本发明的化合物还可用于制备通过抑制KDR来改善或预防疾病的药物。

本发明包括药物组合物，其包含治疗有效量的式I-III化合物以及至少一种药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。

本发明还包括治疗患有或易患血管生成相关疾病的个体的方法，该方法包括用治疗有效量的式I'化合物治疗该个体

• 其中 W 和 X 的选择独立于 O，S(O)_否欧洲联盟
• 其中 Y 和 Y 的选择独立于 O，S(O)_否, N i NR^4个;
• 其中环A任选地在4、6或7位独立地包含氮原子；
• 其中 n 为 0、1 或 2；
• 其中 R 选自
  • a) 取代或未取代的 6-10 元芳基，
  • b)取代或未取代的5-6元杂环基，
  • c)取代或未取代的9-14元稠合杂环基，
  • d)取代或未取代的环烷基，
  • e)取代或未取代的环烯基，和
  • f) 烷基；
    • 其中取代的R被一个或多个独立地选自卤素、-OR的取代基取代^3个,-SR,-CO_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个, 好的, -OC(O)R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个、任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷氧基、硝基和R-取代的低级烷基^5个;
• 哪一年^1个选自
  • a) 取代或未取代的 6-10 元芳基，
  • b)取代或未取代的4-6元杂环基，
  • c)取代或未取代的9-14元稠合杂环基，
  • d)取代或未取代的芳烷基，和
  • e)取代或未取代的杂环基烷基，
    • 在哪里替换 R^1个被一个或多个选自卤素、-OR的取代基取代^3个, —SR^3个， -然后_2个R^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个—NR^3个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个，任选取代的3-6元杂环基，任选取代的苯基，烷基氨基烷氧基烷氧基，硝基，氰基，氧代，R-取代的低级烷基^5个;
• 哪一年^2个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个，任选取代的环烷基，任选取代的4-6元杂环基，任选取代的苯基，氰基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基烷氧基烷氧基，硝基，R-取代的低级烷基^5个, 被 R 取代的低级烯基^5个和被R取代的低级炔基^5个;
• 哪一年^3个独立地选自H、低级烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基、任选取代的苯基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的C_3个-C_6个-环烷基，任选取代的苯基烷基，任选取代的3-6元杂环基烷基，任选取代的C_3个-C_6个cycloalquialquil 和 haloalquil 次级；
• 哪一年^4个独立地选自H和低级烷基；和
• 哪一年^5个是一个或多个独立选自H、卤素、-OR的取代基^3个, —SR^3个, —一氧化碳_2个R^3个, —C(O)NO^3个R^3个, —C(O)R^3个, —天然橡胶^3个R^3个， -然后_2个R^3个， -然后_2个天然橡胶^3个R^3个, —天然橡胶^3个C(O) 润滑油^3个, —天然橡胶^3个C(O)R^3个, —天然橡胶^3个什么不是^3个R^3个任选取代的环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基烷氧基、硝基、低级烷基、低级烯基和低级炔基；

  及其药学上可接受的衍生物；

• 因为嗯来自 Y^1个我是^2个是N或NH；并且进一步条件是虚线a和b中只有一条表示双键。

  组合

虽然本发明的化合物可以作为唯一的活性药剂施用，但它们也可以与一种或多种本发明的化合物或其他药剂组合使用。当组合施用时，治疗剂可配制成单独的组合物，其同时或在不同时间依次施用，或者治疗剂可作为单一组合物施用。

术语“联合疗法”（或“联合疗法”）在定义本发明的化合物和另一种药剂的用途时，旨在包括在将提供以下有益效果的方案中顺序施用每种药剂药物的组合，并且还旨在包括以基本上同时的方式共同施用这些药剂，例如在具有固定比例的这些活性剂的单个胶囊中，或在用于每种药剂的几个单独的胶囊中。

具体地，本发明的化合物的施用可以与预防或治疗癌症的技术人员已知的其他疗法结合，例如放射疗法或细胞抑制剂或细胞毒剂。

当配制成固定剂量时，这些产品组合在可接受的剂量范围内使用本发明的化合物。当组合制剂不合适时，也可以将式I化合物与已知的抗肿瘤剂或细胞毒剂相继给药。本发明不限于给药顺序；本发明的化合物可以在已知的抗癌剂或细胞毒剂给药之前、同时或之后给药。

目前，原发性肿瘤的标准治疗是手术切除，然后进行静脉内放疗或化疗。典型的化疗方案包括 DNA 烷化剂、DNA 嵌入剂、CDK 抑制剂或微管毒剂。所用化学疗法的剂量刚好低于最大耐受剂量，因此，剂量限制性毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、中性粒细胞减少等。

有大量抗癌剂可用于商业用途、临床评估和临床前开发，这些抗癌剂将被选择用于联合化疗治疗癌症。这些抗癌剂分为几大类，即抗生素类药物、烷化剂、抗代谢剂、激素类药物、免疫药物、干扰素类药物和杂类。

可以与本发明的化合物组合使用的第一类抗癌剂是抗代谢物/胸苷酸合酶抑制剂抗癌剂。合适的抗代谢抗癌剂可选自纤维蛋白原 5-FU、棘硫酚酸、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸硬脂酸酯、阿糖胞苷缀合物、Lilly DATHF、Merel Dow DDFC , deaguanine, dideoxycytidine, dideoxyguanosine, didox, Yoshitomi DMDC, doxyfluridine, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015、phasearabine、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2'-呋喃基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、异丙基吡咯嗪、Lilly LY-188011； Lilly LY-264618, Methobenzaprim, Methotrexate, Wellcome MZPES, Norspermidine, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, Pentostatin, Pyritrexim, Plicamycin, Asahi Chemical PL-AC , Takeda TAC-788, thioguanine, thiazofurine, Erbamont TIF, trimetrexate, tyrosine kinase inhibitors, Taiho UFT and uricitin.

可以与本发明的化合物组合使用的第二类抗癌剂包括烷基化型抗癌剂。合适的烷基化型抗癌剂可选自由盐野义 254-S、醛磷酰胺类似物、六甲胺、阿那昔隆、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、budotitane、Wakunaga CA-102、卡莫司汀、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、Ciplatate、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP（Myr）_2个, diefenilspiromustina, dipplatina citostátic, erba derivados of disstamicina, chugai two-2114r, in e09, elmustina, erbamont fce-24517, estamustina sódico, chipss chips.-Fam, Ifosfamidity, proplatina , lomustine, maphosphamide, mitolactol, Nippon Kay阿库NK-121 , NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 奥沙利铂, Upjohn PCNU, prednimustine, Proter PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolom想法，四铂和三甲酚。

可以与本发明的化合物组合使用的第三类抗癌剂包括抗生素型抗癌剂。合适的抗生素型抗癌剂可选自 Taiho 4181-A、阿柔比星、放线菌素 D、放线菌素、Erbamont ADR-456、aeroplisinin 衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Anisomycins soda , 蒽环类, azinomycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY -28438 , 硫酸博莱霉素, bryostatin-1, Taiho C-1027, 加利霉素, 铬霉素, 更生霉素, 柔红霉素, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B , Ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, Doxorubicin, 阿霉素-纤维蛋白原, Elsamycin-A, Epirubicin, Erbstatin, Esorubicin, Esperaicin-A1, Esperacin-A1b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, Fostriecin, Fujisawa FR -90048 2、 glidobactin, gregatin -A, grinkamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, causamycin, kesarirhodynes, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyana中LL-D49194，Meiji Seika ME 2303，menogaril，丝裂霉素，米托蒽醌，SmithKline M-TAG，neoenactin，Nippon Kayaku NK-313，Nippon Kayaku NKT-01，SR1 International NSC-357704，oxalisin，oxaunomycin，peplomycin，pilatin，吡柔比星，普罗霉素、吡喃霉素 A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、利佐辛、罗多霉素、西班霉素、斯温霉素、住友 SM-5887、Brand Snow SN-706、Brand Snow SN-07、Sorangicin-A、Sparsomycin、SS Pharmaceuticals SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、Steffimicin B、Taiho 4181-2、Talisomycin、Takeda TAN-868A、Terpentecin、Thrazine、Tricrosarine A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-2502 4 和佐柔比星。

可以与本发明的化合物组合使用的第四类抗癌剂包括几个抗癌剂家族，包括微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和选定的激素剂，但不限于， [0302] 由α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿曲汀、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、阿尔斯通宁、氨 萘菲、苯炔基、安吖啶、血管生成抑制素、安西霉素、抗肿瘤素 A10、抗肿瘤素 A2、抗肿瘤素 A3、抗肿瘤素 A5 组成的组， antineoplaston AS2-1, Henkel APD, Afidicolin Glycinate, Asparaginase, Avarol, Baccharin, Batracylin, Benfluron, Benzotrypt, Ipsen-Beaufour BIM-23015, Bisanthrene, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar Boron-10, 溴磷酰胺, Wellcome BW -502 , Wellcome BW-773, Karacemid, Carmetizole Hydrochloride, Ajinomoto CDAF, Chlorsulfaquinoxalone, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958、clanfenur、claviridonene、化合物 ICN 1259、化合物 ICN 4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、crysnatol、curaderm、细胞松弛素 B、阿糖胞苷、细胞胞素、Merz D-609、DABIS 马来酸盐、dacarbazine、datelliptium、didemnin -B , 二血卟啉醚, 二氢苯哌酮, 地那林, 偏远霉素, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabine docetaxel, eliptin acetate, Tsumura EPMTC, 埃博霉素, 麦角胺, 依托泊苷, etretinate, 芬维A胺, Fujisawa FR- 577 04, 硝酸镓, Genquadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, NMF-5N Grifolan, 十六烷基磷酸胆碱, Green Cross HO-221, Homoharringtonine, 羟基脲, BTG ICRF-187, Ilmofosine, Isoglutamine, Isotretinoin , Otsuka JI-36 , Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (USA) MAP , Maricin, Merrell Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, Merbarone, Merocyanin Derivatives, Methylanilinoacridine, Molecular Genetics MGI-136, Minactivin, Mitonafide, Mitoquidone, 莫匹达莫, Motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-（视黄酰）氨基酸, Nisshin Flour Milling N-021, N-酰化脱氢丙氨酸, nafazatron, Taisho NCU-190, nocodazole derivative, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotide, Ono ONO- 112、oquizanocin、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、pazelliptin、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT 肽 D、吡咯蒽醌、聚血卟啉、聚戊二酸、Efamol 卟啉、Probiman、丙卡巴肼、Prolumide、Invitron 蛋白酶 Nexin I、Tobishi RA-700、Razoxane、Sapporo Breweries RBS、Restrictin-P、Retelliptin、视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976 , SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, Spathol, Spirocyclopropane Derivatives, Spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, Strippoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, 超氧化物歧化酶, Toyama T-506，Toyama T-680，紫杉醇，Teijin TEI-0303，替尼泊苷，Taliblastin，Eastman Kodak TJB-29，生育三烯酚，托泊替康，Topostin，Teijin TT-82，Kyowa Hakko UCN-01，Kyowa Hakko UCN -1028，乌克兰、Eastman Kodak USB-006、长春碱硫酸盐、长春新碱、长春地辛、Vinestramid、长春瑞滨、Vintriptol、Vinzolidine、Withanolides 和 Yamanouchi YM-534。

或者，本发明化合物也可用于与其他抗癌剂联合治疗，例如醋甘露聚糖、阿克拉瑞星、阿地亮氨酸、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、anancestim、arglabine、砒霜trioride、BAM 002（新）、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、赛莫亮喹、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、阿糖胞苷、ocfosocate、da 3030 (Dong-a)、地珠单抗、达尼唑、地雷唑。 , 地拉卓, 多西紫杉醇, 二十二烷醇, 多西钙化醇, 多西氟尿苷, 阿霉素, 溴隐亭, 卡莫司汀, 阿糖胞苷, 氟尿嘧啶, 双氯芬酸 HIT, 干扰素α, 柔红霉素, 阿霉素, 维甲酸, edelfosine, edrecolomab, 依氟鸟氨酸, emitefur, 表柔比星, epoetin beta, e phosphate toposido ,依西美坦、exisulin、法卓唑、filterym、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美司他、photoemustine、硝酸囊泡、吉西他滨、gemtuzumab zogamicin、gimercyyl/otercyl/tegafuru 组合、甘氨酸、戈舍瑞林、七铂、人绒毛膜促性腺激素、α、α。人类胎儿，伊班膦酸，伊达比星（咪喹莫特，干扰素 alfa，干扰素 alpha，天然，干扰素 alfa-2，干扰素 alfa-2a，干扰素 alfa-2b，干扰素 alfa-N1，干扰素 alfa-n3，干扰素 alfacon-1，干扰素 alfa , 天然, 干扰素 beta, 干扰素 beta-1a, 干扰素 beta-1b, 干扰素 gamma, 天然干扰素 gamma-1a, 干扰素 gamma-1b, interleukin-1 beta, iobenguan, irinotecan, irsogladine, lanreotide, LC 9018 (Yakult), leflunomide , lenograstim, 香菇多糖, 来曲唑, 白细胞, 干扰素α, 亮丙瑞林, 左旋咪唑+氟尿嘧啶, 利罗唑, 洛铂, 洛尼达明, 洛伐他汀, masoprocol, 美拉胂醇, 甲氧氯普胺, 米非司酮, 米替福新, mirimostim, 不相容的双链RNA, 米托瓜酮, mitolactol, mitoxantr一个, molgramostim, 那法瑞林, 纳洛酮 + 喷他佐辛, in rtograstim, nedaplatin, nilutamide, noscapine, 新型促红细胞生成蛋白, 奥曲肽 NSC 631570, oprelvekin, osaterone, 奥沙利铂, 紫杉醇, 帕米膦酸, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, pentosan聚硫酸钠，喷司他丁、匹西班尼、吡柔比星、多克隆兔胸腺细胞抗体、聚乙二醇、干扰素 alfa-2a、泊菲姆钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、铼 Re 186 依替膦酸盐、RII 视黄胺、利妥昔单抗、罗莫肽、钐 (153 Sm)、来昔膦南、沙格司亭、西佐非兰、索布佐生、索纳敏、氯化锶 89、苏拉明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯氧化物、沙利度胺、胸腺嘧啶、促甲状腺素 alfa、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗碘 131、曲妥珠单抗、硫丹、维甲酸, trilostane, 三甲蝶呤、曲普瑞林、肿瘤坏死因子α、天然的、ubenimex、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑素瘤裂解物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、病毒力增、津诺司他汀stimalamer或唑来膦酸；阿巴瑞克; AE 941 (Aeterna)、ambamustine、反义寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、dexaminoglutethimide、diaziquone、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、烯尿嘧啶、依他硝唑、芬维A胺、非格司亭 SD01（Amgen）、氟维司群、加洛西他滨、胃泌素免疫原 17、HLA-B7 基因治疗（Vical）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐、ibritumomab tiuxethane、ilomastate、IM 862（Cytran）、interleukin-2、异丙醚、 LDI 200 (Milkhaus)、leridistim、lintuzumab、CA 125 MAb (Biomira)、cancer MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2 和 Fc MAb (Medarex)、独特型 105AD7 MAb (CRC 技术)、独特型 CEA MAb (Trilex)、 LYM -1-碘 131 MAb（Techniclone）、多态性上皮粘蛋白-钇 90 MAb（Antisoma）、马立马司他、menogaril、mitumomab、钆莫泰塞芬、MX 6（Galderma）、delarabine、nolatrexed、蛋白 P 30、培维索孟、培美曲塞、卟霉素, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatin, 苯乙酸钠, sparphosic acid, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetrathiomolybdate, thaliblastin, thrombopoietin, ethiopurine tin, tirazamine, cancer (Biomira)、黑色素瘤疫苗（纽约大学）、黑色素瘤疫苗（斯隆凯特琳研究所）、溶瘤黑色素瘤疫苗（纽约医学院）、黑色素瘤病毒裂解物疫苗（皇家纽卡斯尔医院）或 valspodar。

或者，本发明化合物也可以与其他抗癌剂联合治疗，例如其他激酶抑制剂，包括 p38 抑制剂和 CDK 抑制剂、TNF 抑制剂、金属基质蛋白酶 (MMP) 抑制剂、COX 抑制剂 -2，包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布，伐地考昔和依托考昔、NSAIDs、SOD 或 α 模拟物_C乙_3个抑制性的。

本发明包括制备式I-III化合物的方法。式I-III化合物家族中还包括它们的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质并不重要，只要它是药学上可接受的即可。式I-III化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。这种无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸的类别，例如甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酰，4-羟基苯甲酸，苯乙酸，杏仁，双羟萘酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，苯磺酸，泛酸，2-羟基乙磺酸，甲苯磺酸，磺胺酸，环己基氨基磺酸、樟脑、樟脑磺酸、二葡聚糖、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚烷、甘油膦酸、庚烷、己烷、烟碱、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶、过磺酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I-III化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属盐例如铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐或由有机碱制成的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、龙葵碱、葡糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺等环胺类。所有这些盐都可以通过常规方法由合适的本发明化合物通过例如合适的酸或碱与式I-III的化合物反应来制备。

此外，碱性含氮基团可以用诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴化物和碘化物等低级烷基卤化物等试剂季铵化；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴等。由此获得可溶于或可分散于水或油中的产物。

可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其他实例包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁的盐，或与有机碱的盐。优选的盐包括盐酸盐、磷酸盐和乙二磺酸盐。

此类盐的其他实例可见于 Berge 等人，J. Pharm.科学，66:1 (1977)。

一般合成程序

本发明的化合物可根据方案1-10中的以下程序合成，其中取代基如上式I-III所定义，除非下文另有说明。

使用以下缩写：

醋酸、醋酸

醋酸

(CH_3个)_2个C═O

丙酮

提款机。

气氛

CH_3个中国

乙腈

三磷酸腺苷

腺苷三膦

氨氮_4个钾

氯化铵

氨氮_4个哦

氢氧化铵

照片

2,2'-bis(difenilofosfino)-1,1'binaftil

BH_3个

风暴

牛血清白蛋白

牛血清白蛋白

DDQ

2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌

CH_2个钾_2个

二氯甲烷

数据包络分析

二苯胺

DIEA

作为二异丙基乙胺

迪亚德

偶氮二甲酸二异丙酯

电子数据中心

1-(3-二甲基氨基丙基)-3-

乙基碳二亚胺盐酸盐

DMF

二甲基甲酰胺

二甲基亚砜

亚砜二甲基

DPPA

二苯磷酰叠氮

DMAP

二甲基氨基吡啶

死了

阿齐多拉托德迪蒂拉

负温度系数

二硫苏糖醇

乙醇

乙醇

乙酸乙酯

乙酸乙酯

等_2个欧

乙醚

硫酸铁_4个

硫酸铁

G

格拉玛

H

速度

血红蛋白

氢溴酸

盐酸

盐酸

H_2个

氢

霍布特

羟苯并三唑

信仰

铁

IPA、iProOH

异丙醇

欧洲联盟

升

拉赫

氢化铝锂

低密度脂蛋白

二异丙基氨基锂

氢氧化锂

氢氧化锂

m-CPBA

间氯过苯甲酸

硫酸镁_4个

硫酸镁

氯化锰_2个

氯化锰

甲醇

甲醇

乙

碘甲烷

CH_3个氨氮_2个

甲胺

硝酸_3个

硝酸

毫克

毫克

毫升

毫升

分钟

分钟

否_2个

氮的

钯/碳

碳载钯

钯（乙酸）_2个

醋酸钯

Pd(PPh_3个)_4个

pallad tetrakis trifenilophosphina

钯_2个(dba)_3个

三(二亚苄基丙酮)二钯

氯化钾_3个

磷酰氯

PCl_5个

五氯化磷

P_2个欧_5个

五氧化二磷

PSI

磅每平方英寸

铂/碳

铂炭

k_2个骗子_3个

碳酸钾

硝酸钾_3个

菊苣钾

KOt-To

叔丁醇钾

转播

室内温度

二氧化硅_2个

二氧化硅

NaOAc

乙酸钠

碳酸氢钠_3个

碳酸氢钠

硼氢化钠_4个

硼氢化钠

已经_2个骗子_3个

碳酸钠

氯化钠

氯化钠

氯化钠

氰化钠

氢氧化钠_3个

氰基硼氢化钠

氢化钠

氢化钠

氢氧化钠

氢氧化钠

NaOMe

甲醇苏打水

已经_2个然后_4个

硫酸钠

已经_2个小号_2个欧_3个

蒂夏尔赞索杜

氢氧化钠

叔丁醇钠

硝酸钠_3个

大笑

NaHB(OAc)_3个

三乙酰氧基硼酸钠

钠(醋酸)_3个BH

三乙酰氧基硼酸钠

H_2个然后_4个

硫酸

德兹_4个丁腈橡胶

溴化四丁基胺

德兹_4个C

约德克四丁基胺

叔丁醇

叔丁醇

t-BuOMe, 甲基叔丁基醚

叔丁基甲基醚

中银

叔丁氧羰基

四氢呋喃

四氢呋喃

氯化钠_2个

亚硫酰氯

氯化亚锡_2个

氯化锡 (II)。

草本I_3个否

三苯胺

三氟乙酸

三氟乙酸

多酚_3个

三苯基膦

H_2个欧

水

取代的苯并咪唑可如方案 1 所示制备。苯并咪唑-2-酮可如 J. Het., 2561 (1999) 中所述从二胺 1 制备。用 POCl 处理_3个提供了一种 2-氯化合物 2，它可以取代各种化合物，得到本发明的苯并咪唑 3。

或者，可以如方案 2 所示制备取代的苯并咪唑 3（其中 W 是 NH）。二胺 1 与取代的异硫氰酸酯 4 在合适的溶剂（例如 CH）中反应_3个CN，大约在 RT。在高于约 50°C，优选约 80°C 的温度下加入胺偶联剂如 EDC，形成苯并咪唑 3。

取代胺可如方案3中所示制备。取代胺6可类似于WO 03/006438中所述制备。在接近室温的醇（例如 EtOH）存在下，硝基取代的化合物 6（例如 Pd/C）和氢被还原，得到二胺 1。

取代的苯并恶唑可以通过方案 4 中所示的方法制备。1-氨基-2-羟基芳族化合物 7 与取代的异硫氰酸酯 4 在合适的溶剂（例如 CH）中反应_3个CN，大约在 RT。在高于约50°C且优选在约80°C的温度下加入胺偶联剂如EDC形成苯并恶唑8。

氮杂吲哚酚醚可以如方案 5 所示制备。卤素取代的氮杂吲哚 9 可以与苯酚等 10 偶联，例如在 TFA:Et 的存在下_3个N，在高于约 50°C，优选高于约 100°C，最优选约 150°C 的温度下，得到受保护的醚 11。除去任何保护基团，例如通过在催化剂存在下氢化如Pd/C，硝化如HNO_3个在 AcOH 存在下得到硝基苯酚 13。硝基取代化合物 13 的还原，例如在催化剂如 Pd/C 存在下氢化，得到氨基取代的氮杂吲哚酚醚 14。

取代的苯并噻唑可以如方案 6 所示制备。2-氨基-5-羟基苯并噻唑 16 与卤素 15 反应生成 2-氨基-苯并噻唑醚 17。进一步取代，作为取代的卤化物，生成二取代的苯并噻唑 18。或者，取代的异硫氰酸酯 4与 1-氨基-2-硫代化合物 19 在合适的溶剂如 CH 中反应_3个CN，大约在 RT。在高于约50°C且优选在约80°C的温度下加入胺偶联剂如EDC形成苯并噻唑18。

或者，可以如方案 7 中所示制备取代的苯并噻唑。取代的异硫氰酸酯与 1-氨基-2-硫代化合物在合适的溶剂（例如 CH）中反应_3个CN，大约在 RT。在高于约50°C，优选约80°C的温度下加入胺偶联剂如EDC，形成苯并噻唑21。5-羟基苯并噻唑21与卤素化合物反应形成2-氨基苯并噻唑醚18。

3,4-二氨基苯基醚 25 通过方案 8 中描述的方法制备。3,4-二氨基苯基醚 24 通过在合适的溶剂如无水溶剂中将醇 22 与 1-氟-3,4-二硝基苯 23 偶联来制备DMF 并且存在像 k 这样的规则_2个骗子_3个温度高于约50℃，优选高于约100℃，最优选约120℃。还原硝基取代的化合物 24，例如在醇如 MeOH 的存在下在催化剂如 Pd/C 的存在下氢化，得到二胺 25。在酸如 Zn 的存在下还原 Zn HOAc 还提供二胺。或者，醇 22 可与 4-氯-2-硝基苯胺偶联形成硝基苯胺醚，其可如上所述反应形成 3,4-二氨基苯基醚 25。

2-羟基苯胺 29 通过方案 9 中描述的方法制备。保护的酚 26（其中 PG 是保护基）被脱保护，然后硝化形成硝基酚 28。硝基酚 28 从苯胺 29 还原。

3,4-二硝基苯基醚 24 通过方案 10 中描述的方法制备。3,4-二硝基苯基醚 24 通过偶联化合物 30 形成，其中 L 是离去基团，例如卤素，优选氯，与 3,4 -二硝基苯酚 31. 在高于约 50°C，优选高于约 100°C，最优选约 150°C 的温度下。

如果需要，方案 1-10 中定义的起始化合物也可以以受保护的形式和/或以盐的形式官能化，条件是存在成盐基团并且可以进行盐反应。如果需要，可将式I化合物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物；式I化合物可转化为盐；式I化合物的盐可以转化为游离化合物或另一种盐；和/或式I的异构化合物的混合物可以分离成单独的异构体。

N-氧化物可以已知的方式通过使式I的化合物与过氧化氢、过氧化氢或过酸例如3-氯过苯甲酸在惰性溶剂例如二氯甲烷或水和醇的混合物中反应而获得，例如MeOH或EtOH，在约-10-35℃之间的温度下，例如约0℃-RT。

如果一个或多个其他官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基，在式 I 化合物中或在式 I 化合物的制备过程中被保护或必须被保护，因为它们不能参与反应，这些它们通常用于合成肽化合物、头孢菌素和青霉素，以及核酸和糖衍生物。

保护基团可能已经存在于前体中，并且必须保护相应的官能团免受不需要的副反应的影响，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似反应。保护基团的特征是它们很容易被去除，即没有不希望的副反应，通常通过溶剂分解、还原、光解或也通过酶促活性，例如，在类似于生理条件的条件下，并且它们不存在于最终产品。本领域技术人员知道或可以容易地确定哪些保护基适合于上文和下文所述的反应。

此类保护基团对此类官能团的保护、保护基团本身及其去除反应描述于例如标准参考著作中，例如 J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York York (1973)，载于 T. W. Greene，“有机合成中的保护基团”，威利，纽约（1981 年），载于“肽”，第 3 卷（编辑：E. Gross 和 J. Meienhofer），学术出版社，伦敦和纽约York (1981)，在“Methoden der Organischen Chemie”（有机化学方法）中，Houben Weyl，4^直立版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特（1974 年），H.-D. Jakubke 和 H. Jescheit，“氨基酸、肽、蛋白质”（氨基酸、肽、蛋白质），Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach 和 Basel（1982 年）和 Jochen Lehmann，“碳水化合物化学：单糖和衍生物”（ Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)。

在必要时进行的进一步工艺步骤中，不参与反应的起始化合物的官能团可以未保护的形式存在或可以被保护，例如，被上文中列出的一个或多个保护基团保护关于保护的小组部分。然后根据其中描述的方法之一完全或部分除去保护基团。

可以已知方式制备具有成盐基团的式I化合物的盐。因此可以通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理来获得式I化合物的酸加成盐。具有两个酸分子的盐（例如式I化合物的二卤化物）也可以转化为每个化合物具有一个酸分子的盐（例如单卤化物）；这可以通过加热至熔化或例如在高真空下作为固体加热至升高的温度，例如130至170°C，每个式I分子除去一个酸分子来完成。

通常可以将盐转化为游离化合物，例如，通过用合适的碱性试剂处理，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常为碳酸钾或氢氧化钠。

本文所述的所有工艺步骤都可以在已知的反应条件下进行，优选那些特别提到的，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂的情况下，优选对所用试剂呈惰性并且能够溶解它们的那些，在不存在的情况下或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，通常是阳离子交换剂，例如在 H⁺取决于反应和/或试剂的类型，在降低的、正常的或升高的温度下，例如在约-100°C至约190°C的范围内，优选约-80°C至约150°C，例如约 -80 至约 60°C，在环境温度下，约 -20 至约 40°C，或在所用溶剂的沸点下，在大气压力下或在密闭容器中，适当时在压力下和/或在惰性气氛，例如在氩气或氮气气氛中。

盐可以存在于所有起始化合物和中间化合物中，只要它们含有成盐基团即可。盐也可以在这些化合物的反应过程中存在，只要反应不受它们干扰即可。

在某些情况下，通常在氢化过程中，可以获得立体选择性反应，从而允许例如更容易地回收单个异构体。

可选自适合于该反应的溶剂包括例如水、酯，通常为低级烷基链烷酸酯，例如EtOAc、醚，通常为脂族醚，例如Et_2个O 或环醚，例如 THF，液态芳烃，通常为苯或 iPrOH，甲苯，醇类，通常为 MeOH、EtOH 或 1-丙醇，亚硝酸盐，通常为 CH_3个CN，卤代烃，通常为 CH_2个钾_2个酰胺，通常是 DMF，碱，通常是杂环含氮碱，例如吡啶，羧酸，通常是低级烷烃羧酸，例如 AcOH，羧酸酐，通常是低级烷烃酸酐，例如乙酸酐，环状、直链或支链烃，通常是环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在工艺描述中另有说明。这些溶剂混合物也可用于加工，例如色谱法。

本发明还涉及以在任何步骤中获得的化合物作为中间体开始并执行缺失步骤或在任何步骤停止该过程或在反应条件下形成起始材料或使用所述起始材料作为反应性衍生物的方法实施方案或盐，或生产通过本发明的方法获得的化合物并原位处理所述化合物。在优选的实施方案中，使用产生上述优选化合物的原料。

式I的化合物，包括它们的盐，也可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可以包含例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物形式存在)。

本发明还涉及新的原料和/或中间体，以及它们的制备方法。在优选的实施方案中，使用这样的原料并选择反应条件以允许获得优选的化合物。

本发明的原料是已知的、可商购的或者可以类似地或根据本领域已知的方法合成。

在准备原料时，如果需要，必须保护不参与反应的现有官能团。优选的保护基团、它们的引入和去除在上文或实施例中有所描述。

所有其他原料都是已知的，可以通过已知方法制备，或者是可商购的；特别地，它们可以通过实施例中描述的方法制备。

本发明的化合物通常可含有一个或多个不对称碳原子，因此可作为旋光异构体及其外消旋或非外消旋混合物存在。光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过用光学活性酸或碱处理形成非对映体盐。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映异构体的混合物，接着从这些盐中释放光学活性碱。分离光学异构体的另一种方法涉及使用最佳选择的手性色谱柱以最大限度地分离对映体。另一种可用的方法涉及通过使本发明化合物与活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应来合成共价非对映体分子。合成的非对映异构体可以通过色谱法、蒸馏、结晶或升华等常规方法分离，然后水解以提供对映体纯的化合物。本发明的旋光化合物可以类似地使用旋光原料来制备。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。

本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此以外消旋体和外消旋混合物、鳞状混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体和非对映异构体混合物的形式存在。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本发明中。

本发明的化合物也可以许多互变异构形式表示，例如如下所示：

本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式。

这些化合物还可以以顺式或反式或E或Z双键异构形式存在。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本发明中。本文所述化合物的所有结晶形式明确包括在本发明中。

环上的取代基（例如苯基、噻吩基等）可以连接到特定原子以连接到该原子，或者它们可以被吸引而不与特定原子连接以连接到任何可用的原子有更多连接。被 H（氢）以外的原子取代。

本发明的化合物可以包含与另一个环系统稠合的杂环系统。这种杂环系统可以通过环系统中的碳原子或杂原子连接。

或者，可以通过本文所述的任何方法合成本文给出的任何式的化合物。在本文所述的过程中，这些步骤可以交替的顺序进行，并且可以根据需要在额外的保护/去保护步骤之前或之后进行。该过程还可以包括使用适当的反应条件，包括惰性溶剂、其他试剂如碱（例如 LDA、DIEA、吡啶、K_2个骗子_3个等）、催化剂和前述的盐形式。中间体可以原位分离或转移，纯化或不纯化。纯化方法是本领域已知的并且包括例如结晶、色谱法(液相和气相等)、萃取、蒸馏、研制、反相HPLC等。反应条件如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、环境)是本领域已知的并且可以调整以适应反应。

正如本领域技术人员将理解的那样，上述合成方案并不旨在是可以合成本申请中描述和要求保护的化合物的所有方法的详尽列表。其他方法对于本领域技术人员将是显而易见的。此外，上述各种合成步骤可以交替的顺序或次序进行以提供所需的化合物。用于合成本文所述的抑制剂化合物的合成化学转化和保护基（保护和脱保护）方法是本领域已知的，包括，例如，R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)； TW Greene 和 PGM Wuts，有机合成中的保护基团，3^{研究与开发}Wyd., John Wiley and Sons (1999)； L Fieser e M Fieser，Fieser 和 Fieser 的有机合成试剂，John Wiley and Sons (1994)； A. Katritzky 和 ​​A. Pozharski，Química Heterocíclica 手册，2^nd编辑。 (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky：肽合成的实践 Springer-Verlag，柏林海德堡 (1984)； J. Seyden-Penne：有机合成中铝和硼氢化物的减少，2^ndwyd., Wiley-VCH, (1997); i L. Paquette，编者，有机合成试剂百科全书，John Wiley and Sons (1995)。

本发明的化合物可以通过添加适当的官能团来修饰以增强选择性生物学特性。此类修饰在本领域中是已知的，包括增加生物渗透到给定生物区室（例如血液、淋巴系统、中枢神经系统）、增加口服利用度、增加溶解度以允许注射、改变新陈代谢和改变排泄速率的那些.

以下实施例详细描述了式 I 化合物的制备。

这些详细描述在范围内并且作为构成本发明一部分的上述一般合成程序的实例。这些详细描述仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。

除非另有说明，否则所有材料均从商业供应商处获得，并且无需进一步纯化即可使用。 DMF、THF、CH等无水溶剂_2个钾_2个甲苯购自Aldrich Chemical Company。

分析方法：

除非另有说明，否则所有 HPLC 分析均在配备 HP Zorbax SB-C 的 HP-1000 或 HP-1050 系统上进行₁₈反相 (5μ) 柱 (4.6 x 150 mm) 在 30°C 下以 1.00 ml/min 的流速运行。溶剂A（H_2个O/0.1% TFA) 和溶剂 B (CH_3个CN/0.1% TFA)，20 分钟梯度从 10% 到 90% CH_3个中国.梯度之后是 2 分钟返回到 10% CH_3个CN 并冲洗 3 分钟。在指定时间从 LC 图谱中洗脱出感兴趣的峰。

液质联用法：

方法一：

• 1. 样品在配备 HP Zorbax SB-C 的 HP-1100 系统上进行分析_8个反相柱 (5μ) (4.6 x 50 mm) 在 30°C 下以 0.75 ml/min 的流速运行。
• 2.溶剂A（H_2个O/0.1% AcOH) 和溶剂 B (CH_3个CN/0.1% AcOH)，10 分钟梯度从 10% 到 90% CH_3个中国.梯度之后是 1 分钟返回到 10% CH_3个CN 并冲洗 2 分钟。
• 3. 目标峰在指定时间从 LC 图谱中洗脱出来。

  方法B：

• 1. 样品在配备 HP Zorbax SB-C 的 HP-1100 系统上进行分析_8个反相 (5μ) 柱 (4.6 x 50 mm) 在 30°C 下以 1.5 ml/min 的流速运行。
• 2.溶剂A（H_2个O/0.1% AcOH) 和溶剂 B (CH_3个CN/0.1% AcOH) 以 5 分钟的梯度从 10% 到 90% CH_3个中国.梯度用了 0.5 分钟回到 10% CH_3个CN 并洗涤 1.5 分钟。

  HPLC制备：

如有指示，目标化合物通过制备型 HPLC 使用配备 30 x 100 mm 色谱柱的 Gilson 工作站以 30 ml/min 的速度进行纯化。溶剂A（H_2个O/0.1% TFA) 和溶剂 B (CH_3个CN/0.1% TFA)，15 分钟梯度从 5% 到 100% CH_3个中国.梯度之后是 2 分钟返回到 5% CH_3个中国.

质子核磁共振谱：

除非另有说明，所有^1个H NMR 光谱在 Mercury 300 或 400 MHz Varian 系列仪器上运行。

制备 I：4-(3,4-dinitrofenoksy)-pyrydyna。

4-氯吡啶 (3.20 g, 28.2 mmol) 和 3,4-二硝基苯酚 (5.96 g, 32.4 mmol) 在装有流水冷却器的开口圆底烧瓶中合并。将反应烧瓶加热至145℃。 45 分钟后，加入 4N HCl/二恶烷 (2.1 mL)。将反应混合物再加热25分钟，然后冷却至室温。将混合物溶解在EtOAc和0.5N HCl/水中。水层用6N NaOH碱化。分离米色固体并鉴定为标题化合物。

制备II：4-(3,4-二氨基-苯氧基)-吡啶。

将4-(3,4-二硝基苯氧基)-吡啶(1.36g，5.21mmol)溶解在20ml甲醇和40ml乙酸乙酯中。将 10 wt% Pd/C (0.35 g) 添加到氩气脱气溶液中。将反应在室温下在 1 atm H2 下剧烈搅拌 42 小时_2个气体。通过垫过滤反应混合物。减压除去溶剂，得到标题化合物。

制备III：1-氯-4-异硫氰基-2-三氟甲基苯。

5-氨基-2-氯苯三氟化物（0.932 g，4.76 mmol）在 30 mL CH 中的 0°C 溶液_2个钾_2个加入 1,1'-硫代羰基二咪唑 (0.976 g, 1.15 mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌45分钟。将反应混合物再搅拌1小时，在此期间以30分钟的间隔加入另外的1,1'-硫代羰基二咪唑(0.50g和0.20g)。将反应混合物浓缩至小体积并通过使用EtOAc:己烷(15:75)的硅胶短柱色谱法纯化，得到标题化合物。

异硫氰酸酯的制备：

以下异硫氰酸酯由相应的胺制备，类似于 1-chloro-4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzene 所描述的程序。

表格1

结构

蝴蝶。公式

蝴蝶。磅

电磁波（短波⁺)

C₁₁H₁₃NS

191,30

不适用

C₁₁H₁₂神经系统

225,74

不适用

C₇H_3个神经纤维神经系统

187,62

不适用

C_8个H₇不

165,22

不适用

C₇H_4个神经系统

169,63

不适用

C₇H_5个NS

135,19

不适用

C_8个H_4个F_3个NS

203.19

不适用

C₁₂H₁₃F_3个否_2个操作系统

290,31

不适用

C₁₃H₁₆氯化氮_3个小号

281,81

282,5

C₁₄H₁₅F_3个否_2个操作系统

316,35

317.1

C₁₅H₂₀氯化氮_3个小号

309,86

不适用

C₁₇H₂₂氯化氮_3个欧_2个小号

367,90

368,1

C₁₃H₁₆氯化氮_3个欧_2个小号_2个

345,87

346,0

C₁₂H₁₃氯化氮_2个操作系统

268,77

270,0

C₁₂H₁₃氯化氮_2个小号

252,77

不适用

C₁₀H_6个否_2个小号

186,24

187.1

C₁₃H₁₅氯化氮_2个操作系统

282,79

283.1

C₁₀H₁₀氯化亚硝酸_2个小号

243.01

C₁₂H₁₂氯化亚硝酸_2个小号

269,75

C₁₃H₁₅氯化氮_2个操作系统

282,79

C₁₅H₁₉氯化氮_2个操作系统

310,85

C₉H₇钾_2个不

248.12

制备IV：1-(2-氯-5-硝基-苄基)-4-甲基-哌嗪

对于 RT，2-氯-5-硝基苯甲醛（3.28 g，17.7 mmol）和 1-甲基哌嗪（1.77 g，17.7 mmol）在 60 mL CH 中的溶液_2个钾_2个添加 NaBH(OAc)_3个（5.24 克，24.7 毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入约150mL 2N NaOH并将反应混合物搅拌至少10分钟。反应混合物用CH稀释_2个钾_2个和额外的 2N NaOH。层被分离并且CH_2个钾_2个该层用2N NaOH洗涤两次。水层用 CH 重新提取一次_2个钾_2个. CH组合_2个钾_2个各层用2N HCl(总共150mL)萃取两次，然后通过用固体NaOH处理将其碱化至pH＞12。最后的水层用EtOAc萃取两次。将 EtOAc 层用盐水和 2N NaOH 的混合物洗涤一次，合并，用 Na 干燥_2个然后_4个过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为琥珀色油状物。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 269.73₁₂H₁₆氯化氮_3个欧_2个.

以下中间体的制备类似于上述 1-2-氯-5-硝基苄基-4-甲基哌嗪的程序。

表 2

结构

蝴蝶。公式

蝴蝶。磅

C₁₄H₂₀氯化氮_3个欧_2个

297,79

C₁₆H₂₂氯化氮_3个欧_4个

355,82

C₁₂H₁₆氯化氮_3个欧_4个小号

333,80

C₁₁H₁₃氯化氮_2个欧_3个

256,69

C₁₁H₁₃氯化氮_2个欧_2个

240,69

配方 V：1-(2-氯-5-氨基苄基)-4-甲基哌嗪。

向 1-(2-氯-5-硝基-苄基)-4-甲基-哌嗪 (1.04 g, 3.86 mmol) 在 30 mL EtOH 中的溶液中加入 SnCl_2个（2.2 克，11.6 毫摩尔）。将反应混合物在70℃加热4.5小时。附加量的 SnCl_2个添加(0.7g，3.7mmol)并将反应混合物在80℃加热1小时。在室温下用 1N K 水溶液终止反应_2个骗子_3个.通过硅藻土垫过滤白色浆液并浓缩成水层，然后用EtOAc和1N NaOH稀释。分离各层并将有机层用盐水/1N NaOH洗涤。水层用EtOAc再萃取一次。合并的有机层用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为浅橙色固体。电磁波（短波⁺)=240.2; C 的计算值 239.75₁₂H₁₂氯化氮_3个.

以下中间体的制备类似于上述 1-(2-氯-5-氨基苄基)-4-甲基哌嗪的程序。

表3

结构

蝴蝶。公式

蝴蝶。磅

C₁₄H₂₂氯化氮_3个

267,80

C₁₆H₂₄氯化氮_3个欧_2个

325,84

C₁₂H₁₈氯化氮_3个欧_2个小号

303,81

C₁₁H₁₅氯化氮_2个欧

226,71

C₁₁H₁₅氯化氮_2个

210,71

制剂 VI：1-Boc-4-Metanosulfonylopiperazyna。

对于哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (8.39 g, 45.0 mmol) 和 Et 的溶液_3个N (18.8 ml, 135 mmol) w 200 ml CH_2个钾_2个冷却至0℃，加入甲磺酰氯(3.66mL，47.3mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤一次，用0.2N HCl洗涤一次，用2N NaOH洗涤一次并用盐水洗涤一次。有机层用Na干燥_2个然后_4个过滤并真空浓缩得到标题化合物，为白色固体。电磁波（短波⁺)=不适用； C 的计算值 264.35₁₀H₂₀否_2个欧_4个S.

制备VII：1-甲磺酰基哌嗪。

将 1-Boc-4-甲磺酰基哌嗪 (10.4 g, 39.5 mmol) 溶于 50 mL CH_2个钾_2个并用 15 ml TFA 处理。在室温下搅拌 18 小时后，将反应混合物真空浓缩，溶于 1N HCl 并用 CH 萃取两次_2个钾_2个.用固体NaOH将水层碱化至pH＞12，然后用EtOAc萃取两次。 EtOAc 层用盐水和 1N NaOH 的混合物洗涤，用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为透明液体。电磁波（短波⁺)=不适用； C 的计算值 164.23_5个H₁₂否_2个欧_2个S.

制备八：5-硝基-2-三氟甲基苯甲醚。

将吡啶(140ml)在可再密封的大容器中冷却至-40℃。将三氟甲基碘从在冰箱中保存过夜的气瓶中鼓泡20分钟。添加2-碘-5-硝基苯甲醚(24.63 g，88.2 mmol)和铜粉(67.25 g，1.06 mmol)。密封容器并将反应混合物在 140 °C 下剧烈搅拌 22 小时。将反应混合物冷却至-50°C，小心打开小瓶并倒在冰和乙醚上_2个A.用水和Et洗涤后_2个0, 将反应混合物升温至室温。分层，有机层用 1N HCl 洗涤 3 次，然后用盐水洗涤，用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。粗产物在短硅胶柱上纯化 (4.5:1 己烷:CH_2个钾_2个) 得到标题化合物。

Preparado IX：5-nitro-2-trifluorometilofenol。

5-硝基-2-三氟甲基苯甲醚（10.7 g，48.5 mmol）和吡啶盐酸盐（44.9 g，388 mmol）在圆底烧瓶中合并，并在 210°C 下加热 2 小时。将反应混合物冷却至室温并溶解在6N HCl和EtOAc中。分离各层，有机层用 2N HCl 洗涤 4 次，用盐水洗涤一次，用 Na 干燥_2个然后_4个过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为深红色固体。

制备X：(R)-2-(5-硝基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷。

在 PPh 中获得 5-硝基-2-三氟甲基苯酚 (2.83 g, 13.7 mmol)、(R)-(+)-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇 (2.75 g, 13.7 mmol)_3个(3.58 g, 13.7 mmol) 在 24 ml THF 中，冷却至 -20 °C，加入 12 ml 含有 DEAD (2.43 g, 13 .9 mmol) 的 THF 溶液。混合物变成深红色。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并用己烷和乙醚的少量混合物处理_2个A. 超声处理后，过滤固体，真空浓缩滤液。将粗产物溶解在极少量的EtOAc和Et中_2个然后用己烷稀释，用0.1N HCl洗涤一次，用2N NaOH洗涤3次并用盐水洗涤一次。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。使用己烷中的5％EtOAc，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为透明粘稠油状物。

制备XI：(R)-2-(5-氨基-2-三氟甲基苯氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷。

将 (R)-2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (2.19 g, 5.60 mmol) 溶解在 40 mL 甲醇和 10 mL 二恶烷中。将 10% Pd/C (0.3 g) 添加到氮气脱气溶液中。将反应混合物在室温下在 1 atm H2 下剧烈搅拌_2个通气 42 小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫。质谱 (MNa⁺)=383.3; C 的计算值 360.38₁₇H₂₃F_3个否_2个欧_3个.

制备XII：(R)-2-(5-乙酰氨基-2-三氟甲基苯氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷。

将 (R)-2-(5-氨基-2-三氟甲基苯氧基甲基)-)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷 (1.22 g, 3.39 mmol) 溶于 6 mL CH_2个钾_2个在 RT 中。此溶液中加入 NaHCO3_3个(0.85 g, 10.2 mmol)，然后是乙酰氯 (0.35 g, 4.44 mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。反应混合物用CH稀释_2个钾_2个我_2个O. 分离各层并将有机层用盐水洗涤。水层用 CH 重新提取一次_2个钾_2个.合并的有机层用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩得到标题化合物，为灰白色泡沫。

制备XIII：(R)-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基苯基]乙酰胺。

(R)-2-(5-acetylamino-2-trifluoromethylphenoxymethyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine (1.34 g, 3.33 mol) 在 10 mL CH 中的溶液_2个钾_2个在室温下加入5ml TFA。将反应混合物搅拌 50 分钟，用饱和 NaHCO3 水溶液中和_3个并用CH稀释_2个钾_2个和 2N 氢氧化钠。分离各层并将有机层用盐水洗涤。水层用 CH 重新萃取 4 次_2个钾_2个.合并的有机层用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩得到标题化合物。

制备XIV：(R)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基苯基]乙酰胺。

(R)-N-[3-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-trifluoromethyl-phenyl]-acetamide (0.85 g, 2.81 mmol) 在 25 mL CH 中的溶液_3个将 1.13 mL 甲醛（37%，在 H 中）添加到 CN_2个O）是NaBH_3个CN（0.28 克，4.50 毫摩尔）。将反应混合物搅拌1小时，每15分钟通过加入几滴AcOH中和反应混合物的pH。将反应混合物真空浓缩并溶解在乙醚中_2个O 和 6N NaOH。分离各层并将有机层用6N NaOH洗涤两次并用6N HCl萃取两次。酸性水层用 NaOH 颗粒碱化并用 CH 萃取 4 次_2个钾_2个. CH_2个钾_2个合并各层，用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。

制备 XV：(R)-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基-苯胺

向 (R)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基苯基]乙酰胺 (0.49 g, 1.56 mmol) 在 18 mL EtOH 中的溶液中加入 11 mL HCl 浓缩。将反应混合物在密封管中在 70°C 下加热 6 小时，然后在 100°C 下加热 2 小时。将反应混合物冷却，浓缩成水溶液形式，用 6N NaOH 碱化并用 CH 萃取 4 次_2个钾_2个.合并的有机层用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为棕色固体。

制剂XVI：1-硝基-3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-三氟甲基苯。

5-硝基-2-三氟甲基苯酚（3.48 g，16.8 mmol）在密封管中与 2-（二甲基氨基）乙基氯盐酸盐（5.32 g，37.0 mmol）、K 一起加热至 105 °C_2个骗子_3个(9.76 g, 70.7 mmol), 114 ml 丙酮, 33 ml 水_2个你是_4个否⁺欧洲联盟⁻(0.5 g, 1.34 mmol) 24 小时，然后在 120 °C 下 24 小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩至水层，将其用盐水和6N NaOH稀释并用EtOAc萃取。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，为浅棕色油状物。

制剂XVII：3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-三氟甲基苯胺。

标题化合物的制备类似于上述 (R)-2-(5-氨基-2-三氟甲基苯氧基甲基)-1-(Boc)吡咯烷的方法。电磁波（短波⁺)=249.1; C 的计算值 248.25₁₁H₁₅F_3个否_2个欧。

制备 XVIII：2-氯-5-硝基苯酚

将 HOAc (78 mL) 和 48% HBr (97 mL) 中的 2-氯-5-硝基苯甲醚（9.7 g，49.1 mmol）在 140 °C 下加热 18 小时。将反应混合物冷却至室温，用冰水稀释并在冰融化后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤 4 次，用 Na 干燥_2个然后_4个过滤，浓缩并真空干燥，得到标题化合物，为浅黄棕色固体。

制备 XIX：(S)-2-(2-Chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-pyrrolidine-1-carboxylic tert-butyl ester

对于 2-氯-5-硝基苯酚 (5.06 g, 29.17 mmol)、(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷甲醇 (5.87 g, 29, 17 mmol)) 和 Ph 的溶液_3个P（7.65 g，29.17 mmol）在 50 mL THF 中，冷却至 -15 °C，在 75 分钟内滴加 DIAD 溶液（6.02 g，29.75 mmol）。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物浓缩至干。将粗残留物用少量 Et 混合物处理_2个O和己烷和超声处理以研磨滤出的大部分杂质。将滤液浓缩至干。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷中的7％EtOAc洗脱标题化合物，为粘稠的黄色油状物。

制备 XX：(S)-2-(2-氯-5-硝基苯氧基甲基)-吡咯烷

(S)-2-(2-Chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (6.94 g, 19.45 mmol) 在 30 mL CH 中搅拌_2个钾_2个和 20 毫升 TFA 3 小时。将反应浓缩并溶解于0.1N HCl(aq)中，用固体NaOH将其碱化至pH＞12并用EtOAc萃取3次。有机层用 1N NaOH 洗涤一次，然后用盐水和 1N NaOH 的混合物洗涤一次。合并有机层，用 NaOH 干燥_2个然后_4个，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为黄色固体。

制备 XXI：(S)-2-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基吡咯烷

对于 (S)-2-(2-chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-pyrrolidine (4.82 g, 18.77 mmol) 在 167 mL CH_3个CN 在室温下加入 37% 甲醛水溶液 (7.58 ml)，然后加入 NaCNBH_3个（1.887 克，30.03 毫摩尔）。将反应混合物搅拌1小时，同时通过加入少量HOAc每10分钟将反应的pH调节至约7。将反应浓缩到少量水中并溶解在 2N NaOH (aq) 和 Et 中_2个O. 分离各层，有机层用 2N NaOH 洗涤两次，然后用 1N HCl (aq) 萃取两次。将合并的酸性水层用固体NaOH碱化至pH>12并用EtOAc萃取3次。将 EtOAc 层用 2N NaOH 洗涤一次，然后用盐水和 2N NaOH 的混合物洗涤一次，合并，用 NaOH 干燥_2个然后_4个，过滤并浓缩至干得到标题化合物。

制备 XXII：(S)-β-氯-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯胺

(S)-2-(2-chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-pyrrolidine (3.42 g, 12.63 mmol) 在 SnCl_2个将 45 mL EtOH 中的 (7.19 g, 37.9 mmol) 在 75 °C 下加热 11 小时。将反应混合物用约 15 ml 的 1 N K_2个骗子_3个(aq) 并搅拌 40 分钟。浆液通过硅藻土过滤并浓缩成水性形式，然后用EtOAc和1N NaOH(aq)稀释。分层，有机层用1N NaOH洗涤两次，用盐水和1N NaOH的混合物洗涤一次。水层用新鲜的EtOAc萃取两次。合并的有机层用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为棕色固体。

制备 XXIII：(S)-2-(2-氯-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯烷

对于 (S)-2-(2-chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-pyrrolidine (4.82 g, 18.77 mmol) 在 167 mL CH_3个CN 在室温下加入 37% 甲醛水溶液 (7.58 ml)，然后加入 NaCNBH_3个（1.887 克，30.03 毫摩尔）。将反应混合物搅拌1小时，同时通过加入少量HOAc每10分钟将反应的pH调节至约7。将反应浓缩到少量水中并溶解在 2N NaOH (aq) 和 Et 中_2个O. 分离各层，有机层用 2N NaOH 洗涤两次，然后用 1N HCl (aq) 萃取两次。将合并的酸性水层用固体NaOH碱化至pH＞12并用EtOAc萃取3次。将 EtOAc 层用 2N NaOH 洗涤一次，然后用盐水和 2N NaOH 的混合物洗涤一次，合并，用 NaOH 干燥_2个然后_4个，过滤并浓缩至干得到标题化合物。

制备 XXIV：(S)-4-氯-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯胺

(S)-2-(2-chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-pyrrolidine (3.42 g, 12.63 mmol) 在 SnCl_2个将 45 mL EtOH 中的 (7.19 g, 37.9 mmol) 在 75 °C 下加热 11 小时。将反应混合物用约 15 ml 的 1 N K_2个骗子_3个(aq) 并搅拌 40 分钟。通过硅藻土过滤悬浮液并浓缩成水性形式，然后用EtOAc和1N NaOH(aq)稀释。分层，有机层用1N NaOH洗涤两次，用盐水和1N NaOH的混合物洗涤一次。水层用新鲜的EtOAc萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为棕色固体。

制备 XXV：3-硝基-5-三氟甲基苯酚

将 1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基-苯（10 g，Aldrich）和吡啶-HCl（41.8 g，Aldrich）混合均匀并在敞口烧瓶中加热至 210°C。 2.5小时后，将混合物冷却至室温并在1N HCl和EtOAc之间分配。 EtOAc 级分用 1N HCl (4x)、盐水 (1x) 洗涤，用 Na 干燥_2个然后_4个, 过滤并真空浓缩得到 3-硝基-5-三氟甲基苯酚，为灰白色固体。

制备 XXVI：(R)-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

从3-硝基-5-三氟甲基-苯酚开始，类似于制备X中所述的程序制备标题化合物。

制备 XXVII：(R)-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷：

1-Boc-2-(3-nitro-5-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidine (2.35 g) 溶于 CH_2个钾_2个(60 毫升) 和 TFA (20 毫升)。在室温下搅拌 1 小时后，真空浓缩混合物，得到油状 2-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基甲基)吡咯烷，静置固化。该材料无需进一步纯化即可使用。

制备 XXVIII：(R)-1-甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷：

2-(3-Nitro-5-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidine (6 mmol) 溶于 CH_3个添加CN(20ml)和甲醛(2.4ml，37％水溶液)。硼氢化钠_3个加入 CN (607 mg)，观察到放热反应。每 15 分钟监测一次 pH 值，并用 AcOH 将其调节至约 7。 45分钟后，将混合物真空浓缩并将残余物溶解在EtOAc中，用6N NaOH、1N NaOH和2N HCl(3x)洗涤。合并酸洗液，用固体 Na 调节 pH ~ 10_2个骗子_3个并用 EtOAc (2x) 萃取。合并 EtOAc 级分，用 Na 干燥_2个然后_4个并通过快速色谱法 (SiO2_2个, 95:5:0,5 声道_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) 得到标题化合物。

制备 XXIX：(R)-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯胺

将 1-Methyl-2-(3-nitro-5-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidine (2.5 g, 8.2 mmol) 溶解在 MeOH (80 mL) 和 HOAc (glacial, 10 mL) 中并置于 N_2个.添加 Pd/C 并在用 H 覆盖后_2个将混合物在 H 下搅拌_2个在 60 psi 下持续 18 小时。通过过滤除去催化剂并将MeOH溶液真空浓缩。残余物用快速色谱法 (SiO2_2个, 90:10:1 声道_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH)，得到标题化合物，为黄色液体。

制备 XXX：(R)-2-(3-异硫氰基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-1-甲基-吡咯烷

标题化合物的制备类似于制备 III 中所述的程序。电磁波（短波⁺)=不适用； C 的计算值 316.46₁₄H₁₅F_3个否_2个操作系统

制备 XXXI：4-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

至 2-氯-5-硝基苯酚（10 g，63.497 mmol）、N-boc-4-哌啶甲醇（13.67 g，63.49 mmol）和 PPh 的溶液_3个(16.63 g, 63.49 mmol) 在 130 mL THF 中的溶液，冷却至 -20 °C，在 1.5 小时内滴加含有 DIAD (12.75 mL, 64.76 mmol) 的 50 mL THF 溶液。混合物变成深红色。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌18小时。将混合物真空浓缩，溶于乙醚_2个O，先用水洗一次再用NaHCO3洗_3个（坐下）。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。残余物用己烷和EtOAc(1:1)的混合物处理并滤出固体。将滤液蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体。电磁波（短波⁺)=不适用； C 的计算值 370.13₁₇H₂₃氯化氮_2个欧_5个.

制备 XXXII：4-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)-哌啶

将 4-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (14.58 g, 39.3 mmol) 溶解在 TFA (100 mL) 中。在室温下搅拌 2 小时后，将混合物真空浓缩并溶解在 EtOAc 中，依次用 NaOH 和 NaHCO3 洗涤_3个（坐下）。有机层用Na干燥_2个然后_4个过滤并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 269.07₁₂H₁₅氯化氮_2个欧_3个.

制备 XXXIII：4-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶

将 4-(2-Chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-piperidine (4 g, 14.8 mmol) 溶于 CH_3个CN (20 ml) 和甲醛 (5.9 ml, 37% 水溶液) 和 NaBH4_3个加入 CN (1.49 g, 23.68 mmol)。 4小时后，将混合物真空浓缩并将残余物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤。 EtOAc 部分用 Na 干燥_2个然后_4个蒸发了。使用 0-75% 90:10:1 (CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) 作为洗脱液得到黄色固体。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 284.09₁₃H₁₇氯化氮_2个欧_3个.

制备 XXXIV：4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯胺

使用实施例 377 步骤 D 中描述的程序，从 4-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶制备标题化合物。MS(MH⁺)=不适用； C 的计算值 254.12₁₃H₁₉氯化氮_2个欧。

制备 XXXV：4-(2-氯-5-异硫氰基-苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶

使用合适的苯胺类似于制备III制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 296.08₁₄H₁₇氯化氮_2个操作系统

制备 XXXVI：4-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)-1-异丙基哌啶

将 4-(2-Chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-piperidine (7 g, 25.9 mmol) 溶于 CH_3个加入 CN (50 mL) 和丙酮 (9.48 mL, 129 mmol)。硼氢化钠_3个添加CN(2.6g，41.4mmol)。 14小时后，将混合物真空浓缩并将残余物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤。 EtOAc 部分用 Na 干燥_2个然后_4个蒸发了。使用 0-75% 90:10:1 (CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) 作为洗脱液得到黄色固体。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 312.12₁₅H₂₁氯化氮_2个欧_3个.

制备 XXXVII：4-氯-3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-苯胺

使用实施例 377 步骤 D 的制备中描述的程序，从 4-(2-氯-5-硝基苯氧基甲基)-1-异丙基哌啶制备标题化合物。MS(MH⁺)=不适用； C 的计算值 282.15₁₅H₂₃氯化氮_2个欧。

制备 XXXVIII：4-(2-氯-5-异硫氰基苯氧基甲基)-1-异丙基哌啶

标题化合物的制备类似于制备 III 中所述的程序。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 324.11₁₆H₂₁氯化氮_2个操作系统

XLIX制备：2-(2-Chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-tetrahydrofuran

至 2-氯-5-硝基苯酚 (3.39 g, 19.52 mmol)、四氢糠醇 (1.99 g, 19.52 mmol) 和 Ph 的溶液_3个P（5.12 g，19.52 mmol）在 34 mL THF 中的溶液，冷却至 -15 °C，在 90 分钟内滴加 DIAD 溶液（4.15 g，20.5 mmol）。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物浓缩至干。将粗残留物用少量 Et 混合物处理_2个O和己烷和超声处理以研磨滤出的大部分杂质。将滤液浓缩至干。所得残余物通过硅胶柱层析纯化，使用己烷中的EtOAc，洗脱标题化合物。

Preparat XL：4-cloro-3-(tetrahidrofuran-2-ylometoksy)-fenyloamina

2-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)-四氢呋喃(0.45g，1.75mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液用氩气脱气，然后用10重量％的Pd/C(0.4g)脱气。将混合物在 H气氛下搅拌 7 小时。_2个在大气中，通过硅藻土过滤并真空浓缩。该混合物含有标题化合物和原料，比例为 7:3。质谱：(MH+)=227.1； C 的计算值 227.69₁₁H₁₅氯化亚硝酸_2个.

XLI 制剂：5-氨基-2-氯苯酚

2-氯-5-硝基苯酚（3.06 克，17.6 毫摩尔）i SnCl_2个将 EtOH (120 mL) 中的 (10.0 g，52.8 mmol) 在 80 °C 下加热 10 小时。将反应混合物用 1N K_2个骗子_3个(aq) 并通过硅藻土过滤。在减压下除去大部分溶剂。粗产物用饱和NaHCO3溶液处理_3个并用 EtOAc 萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为绿棕色固体。

制备 XLII：4-氯-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺

在室温下(2mL)向在室温下搅拌的NaH悬浮液(0.10g的60重量％油分散体，2.5mmol)添加5-氨基-2-氯苯酚(0.20g，1.4mmol)。将混合物与 NaOH 一起搅拌并用 EtOAc 萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用 NaOH 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。女士：（女士⁺)=241.2; C 的计算值 240.74₁₂H₁₇氯化氮_2个欧。

XLIII 制备：1-氯-2-(2-氯-乙氧基)-4-硝基苯

2-氯-5-硝基苯酚（4 g，23 mmol）、1-溴-2-氯乙烷（9 mL，115 mmol）和 K 的混合物_2个骗子_3个(8g，58mmol)在DMF(50ml)中的溶液在80℃下加热18小时。混合物用水稀释并用EtOAc萃取数次。合并的有机层用 1N NaOH (aq) 洗涤并真空浓缩，得到标题化合物和溴加合物杂质。

制备 XLIV：4-氯-3-(2-氯-乙氧基)-苯胺

10%重量 Pd/C (1g)。将反应混合物在 H 下搅拌_2个18 小时，然后通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到溴加合物污染的标题化合物。电磁波（短波⁺)=206.1; C 的计算值 206.07_8个H₉钾_2个不。

示例 1

(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺

将 4-(pyridin-4-yloxy)-benzene-1,2-diamine (0.273 g, 1.36 mmol) 在 20 mL CH 中的溶液_3个将 1-Chloro-4-isothiocyanato-2-trifluoromethyl-benzene (类似于制备 III 中描述的程序制备, 0.322 g, 1.36 mmol) 加入 CN。将反应在室温下搅拌18小时。反应混合物用 25 ml CH 稀释_3个CN，然后添加 EDC（0.39 g，2.03 mmol）。将反应混合物在80℃加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗混合物溶解在EtOAc和水中。分离各层，有机层用盐水洗涤，Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。使用己烷-EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱纯化残余物。部分纯的化合物用 CH 研磨_2个钾_2个得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=405.1; C 的计算结果为 404.78₁₉H₁₂氯氟化物_3个否_4个欧。

示例 1a 到 1k

以下化合物的制备类似于上述实施例 1 中所述的程序。

他们是。

结构

摩尔式

懒惰的面团

硕士 (HM+)

1a

C₂₂H₂₂否_4个欧

358,18

359,2

1b

C₂₂H₂₁氯化氮_4个欧

392.14

393,0

1c

C₁₉H₁₆否_4个欧_2个

332.13

333,0

1天

C₁₈H₁₃氯化氮_4个欧

336.08

337,0

1e

C₁₈H₁₄前线_4个欧

302.12

303,0

1楼

C₁₉H₁₃F_3个否_4个欧

370,11

371,0

1克

C₁₈H₁₃前线_4个欧

320.11

320,8

1小时

C₁₈H₁₃前线_4个欧

320.11

320,9

1i

C₁₈H₁₂F_2个否_4个欧

338,10

339,2

1j

C₁₉H₁₃F_3个否_4个欧

370,10

370,9

100万

C₁₈H₁₂氟化氮_4个欧

354.07

355,0

例 2

4-[2-(4-chloro-3-trifluoromethylphenylamino)-1H-benzimidazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxyl methylamide

步骤A：4-(3,4-二硝基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺。

3,4-二硝基苯酚 (12.3 g, 66.8 mmol) 和 4-氯-吡啶-2-甲酸甲酰胺的制备与 WO 00/42012 中描述的类似（少于 7.79 g, 45 .7 mmol，由于污染）在开放环境中 50 毫升圆底烧瓶配备搅拌器和流水冷凝器。将反应混合物在150℃加热1小时并在170℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并溶于CH_2个钾_2个和 2N NaOH（水溶液）。分离各层并将有机层用盐水和2N NaOH的混合物洗涤。水层用 CH 重新萃取_2个钾_2个.合并的有机层用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。使用己烷至己烷/EtOAc的梯度，通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到标题化合物。

步骤B：4-(3,4-二氨基苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺。

将 4-(3,4-二硝基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺（步骤 A）（0.71 g，2.23 mmol）溶解在 40 mL 的 MeOH 和 80 mL 的 EtOAc 中。将 10% Pd/C (0.20 g) 添加到氩气脱气溶液中。将反应在室温下在 1 atm H2 下剧烈搅拌 42 小时_2个气体。通过垫过滤反应混合物。减压除去溶剂，得到标题化合物。

步骤C：4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。

加入 4-(3,4-二氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酰胺（步骤 B）（0.07 g，0.27 mmol）在 20 mL CH 中的溶液_3个在 5 分钟内将 CN 滴加到 1-chloro-4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzene (0.055 g, 0.27 mmol) 在 10 mL CH 中的溶液中_3个中国.将反应在室温下搅拌18小时。反应混合物用 10 ml CH 稀释_3个加入 CN，然后加入 EDC (0.078 g, 0.41 mmol)。将反应混合物在80℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗混合物溶解在EtOAc和水中。分离各层，有机层用盐水洗涤，Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。使用己烷-EtOAc梯度通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=461.9; C 的 MW 计算值 461.09₂₁H₁₅氯氟化物_3个否_5个欧_2个.

例 3

4-{2-[4-五氟乙基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-羧基甲酰胺

步骤A：1-[2-(5-硝基-2-五氟乙基苯氧基)乙基]吡咯烷。

在烧瓶中装入 5-硝基-2-五氟乙基苯酚（3.67 g，14.2 mmol）、1-（2-氯乙基）吡咯烷盐酸盐（9.71 g，57.1 mmol）、K。_2个骗子_3个(7.9 g, 57.1 mmol) 和丙酮 (20 mL)。将反应混合物在70℃加热3天。从反应混合物中蒸发丙酮。未观察到反应，因此通过用EtOAc水萃取回收有机物质。有机层用 MgSO4 干燥_4个，过滤并真空浓缩。将该粗混合物溶解在 DMF (20 mL) 中，与 K_2个骗子_3个(5.9 g, 42.1 mmol) 并在 70°C 下加热 24 小时。将反应混合物冷却至室温，溶于EtOAc并用2N NaOH和盐水洗涤。有机层用 MgSO4 干燥_4个，过滤并真空浓缩。将水层酸化，用EtOAc萃取并用MgSO 4 干燥_4个，过滤，真空浓缩并与第二批合并。使用 0-10% MeOH 的 CH 溶液，通过柱色谱法纯化标题化合物_2个钾_2个.

B阶段：4-五氟乙基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺。

向烧瓶中装入 1-[-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷（步骤 A）（1.8 g）和 MeOH（25 mL）并置于氩气中。小心加入 Pd/C 并用 H2 置换气氛_2个.将反应混合物在室温下搅拌2.5天。反应混合物用 N_2个, 通过 Celite® 垫过滤并蒸发。将反应混合物溶解在少量丙酮中，并使用 90:10:1 (CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) 作为洗脱液。标题化合物被分离为黄色固体。

步骤C：4-{2-[4-五氟乙基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-氧基}吡啶-2-甲酸甲基酰胺。

标题化合物的制备类似于制备 III 和实施例 1 中所述的程序，并通过制备型 HPLC 纯化，得到灰白色固体。 M+H 591.2，计算为 C₂₈H₂₇F_5个否_6个欧_3个— 590,21。

例 4

4-{2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-羧基甲酰胺

Etap A：3-硝基-5-三氟苯替酚。

将 1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基-苯（10 g，Aldrich）和吡啶-HCl（41.8 g，Aldrich）混合并在敞口烧瓶中加热至 210°C。 2.5小时后，将混合物冷却至室温并在1N HCl和EtOAc之间分配。 EtOAc 级分用 1N HCl (4x)、盐水 (1x) 洗涤，用 Na 干燥_2个然后_4个, 过滤并真空浓缩得到 3-硝基-5-三氟甲基苯酚，为灰白色固体。

步骤B：1-[2-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷。

标题化合物的制备类似于实施例 3，步骤 A 中的化合物。

步骤C：3-(2-吡咯啉-1-基乙氧基)-5-三氟甲基苯胺。

标题化合物的制备类似于实施例 3 步骤 B 中的化合物。

步骤D：1-[2-(3-硫代异氰酸酯基-5-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷。

向烧瓶中装入 3-(2-吡咯啉-1-基乙氧基)-5-三氟甲基苯胺（步骤 C）（560.0 毫克，2 毫摩尔）和 CH_2个钾_2个(10 ml) 并置于冰浴中。向该溶液中加入1，1-硫代羰基二咪唑(463mg，2.6mmol)并将反应混合物温热至室温。 4小时后，真空浓缩溶剂，用丙酮滴定剩余的黄色固体，得到标题化合物，为与咪唑的1/1混合物。该混合物直接用于下一步骤。

步骤E：4-{2-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。

标题化合物的制备类似于实施例 2 步骤 C 中所述的程序，并通过制备型 HPLC 纯化，得到灰白色固体。 M+H 541.3，计算为 C₂₇H₂₇F_3个否_6个欧_3个— 540,21。

例 5

甲酰胺做 4-(2-R-[4-五氟-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-吡啶-2-羧酸。

A阶段：2-甲氧基-4-硝基-1-五氟乙基苯

3-甲氧基-1-硝基-4-(全氟乙基)苯可以通过类似于 J. Freskos, Synthetic Communications, 18(9):965-972 (1988)]中描述的方法合成。或者，3-甲氧基-1-硝基-4-(全氟烷基)苯可以通过 W. Gregory 等人，J. Med. 描述的方法从对碘硝基苯化合物合成。化学。化学，33:2569-2578 (1990)。

Etapa B：5-硝基-2-五氟苯乙烯酚

将2-甲氧基-4-硝基-1-五氟乙基苯(9.35g)和吡啶盐酸盐在圆底烧瓶中合并并在210℃加热1小时然后冷却至室温。将混合物用EtOAc和2N HCl(＞500mL)稀释直至所有残余物溶解。除去有机层，用2N HCl(2x)洗涤并真空浓缩。将残余物溶解在己烷和乙醚中_2个O，用 2N HCl 和盐水洗涤。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤，真空浓缩，高真空干燥，得到 5-硝基-2-五氟甲基苯酚。

步骤C：R-2-(5-硝基-2-五氟乙基苯氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷。

向烧瓶中装入 5-硝基-2-五氟乙基苯酚（945.0 毫克，3.7 毫摩尔，步骤 A）、PPh_3个(965.0 毫克，3.7 毫摩尔)、R-(+)-(1-叔丁氧羰基)-2-吡咯烷-甲醇 (740 毫克，3.7 毫摩尔) 和 THF (9 毫升)。搅拌混合物以溶解固体并冷却至-20℃。通过注射泵在 2 小时内添加 THF (4 ml) 中的 DIAD（738 微升，3.8 毫摩尔），将反应温度保持在 -10 至 -20 °C 之间。 °C. 将反应混合物温热至室温并搅拌19小时。蒸发 THF，将粗混合物溶解在 EtOAc 中，用水和盐水洗涤，用 MgSO4 干燥_4个，过滤并蒸发。使用EtOAc/己烷作为洗脱剂通过柱层析纯化混合物。获得粘性液体状的标题化合物。

步骤D：R-2-(5-氨基-2-五氟乙基苯氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷。

标题化合物的制备类似于实施例 3 步骤 B 中的化合物。

步骤E：R-2-(5-硫代异氰酸酯基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷。

R-2-(5-氨基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(步骤C)(165.0mg，0.4mmol)在CH中的混合物_2个钾_2个在冰浴中冷却 HCl (5 mL) 并加入 1,1'-硫代羰基二咪唑 (75 mg, 0.42 mmol)。移除冰浴，将反应混合物温热至室温并搅拌直至苯胺耗尽（通过TLC判断）。将反应混合物通过硅胶垫过滤，使用 CH_2个钾_2个作为洗脱液并真空浓缩得到标题化合物，为与咪唑的混合物。该混合物直接用于下一步反应。

Etapa F：R-2-{5-[5-(2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-1H-benzimidazol-2-ilamino]-2-pentafluoroetil-fenoximetil}-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina。

标题化合物的制备类似于实施例 2 步骤 C 中所述的程序，并使用 0-50% 90:10:1 (CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) 作为洗脱液得到白色固体。

G阶段：4-{2-R-[4-五氟-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。

用于R-2-{5-[5-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-2-五氟乙基-苯氧基甲基}-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷的溶液（步骤 E，89 毫克）在 CH 中_2个钾_2个(2ml)，加入TFA(1ml)并在室温下搅拌1小时。混合物用CH稀释_2个钾_2个(15 mL) 并用固体 NaHCO3 中和_3个，然后是 2N NaOH。将混合物转移到分液漏斗中并分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用MgSO 4 干燥_4个过滤并真空浓缩得到标题化合物，为白色固体。 M+H 577.1，计算为 C₂₇H₂₅F_5个否_6个欧_3个— 576,19。

例 6

R-4-{2-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxílico methylamide

步骤A：R-2-(5-硝基-2-五氟乙基苯氧基甲基)吡咯烷。

对于 2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷（实施例 5，步骤 C）在 CH 中的溶液_2个钾_2个加入HCl(5ml)、TFA(2.5ml)并在室温下搅拌1小时。混合物用CH稀释_2个钾_2个(20 mL) 并用饱和 NaHCO3 中和_3个，然后是 2N NaOH。将混合物转移到分液漏斗中并分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用MgSO 4 干燥_4个过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。

B阶段：R-1-甲基-2-(5-硝基-2-五氟乙基苯氧基甲基)吡咯烷。

2-(5-硝基-2-五氟乙基苯氧基甲基)吡咯烷（步骤 A，酯 603.0 mg，1.8 mmol）、甲醛（37% 的 H₂₀, 1 ml) em NaBH(OAc)_3个(600 mg, 2,8 mmol) em CH_2个钾_2个(25ml)在室温下搅拌15小时。反应用水淬灭，有机层用2N NaOH洗涤。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并蒸发得到标题化合物。

C阶段：R-1-甲基-2-(5-氨基-2-五氟乙基苯氧基甲基)吡咯烷。

标题化合物的制备类似于实施例 3 步骤 B 中的化合物。

步骤D：R-4-{2-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。

标题化合物的制备类似于实施例 2 步骤 D 中所述的程序，并使用 0-50% 90:10:1 (CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) 作为洗脱剂得到灰白色固体。 M+H 591.2，计算为 C₂₈H₂₇F_5个否_6个欧_3个— 590,21。

例 7

4-{2-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-羧基甲酰胺

A阶段：(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙腈。

将 2-Bromomethyl-1-methoxy-4-nitro-benzene (25 g) 溶解在热 EtOH (45 mL) 中并搅拌，同时缓慢加入 NaCN 溶液（6.0 g 在 12 mL H_2个O) 在 70°C。添加完成后，将反应混合物在70℃下搅拌90分钟。收集冷却分离的无机固体并用 CH 充分洗涤_3个中文中文_3个再次过滤 CN 滤液以产生额外的无机固体并再次用 CH 洗涤_3个中国.决赛_3个蒸发CN滤液得到红棕色固体。该固体用 CH 研磨_2个钾_2个直至洗液无色。甲烷蒸发_2个钾_2个滤液得到(2-甲氧基-5-硝基苯基)-乙腈，为红棕色固体，无需进一步纯化即可使用。

B阶段：2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酸。

将粗 (2-甲氧基-5-硝基苯基) 乙腈（步骤 A）搅拌，与 20 mL 12M HCl 一起回流 3 小时，然后在 60 °C 下过夜。冷却后，将产物萃取到 CH_2个钾_2个(3 x 40 ml)，用 H 洗涤_2个The the was then extractioned into 3M NaOH. 碱性萃取物用CH洗涤_2个钾_2个, 酸化 (6M HCl) 并收集沉淀物，用水充分洗涤并风干，得到纯 2-(2-甲氧基-5-硝基苯基) 乙酸。甲烷蒸发_2个钾_2个提取并将剩余的固体重新提交给 50 mL 12 M HCl/20 mL 水，回流 6 小时，然后如上所述进行纯化，得到额外的纯 2-(2-甲氧基-5-硝基苯基) 乙酸。

步骤C：2-(2-甲氧基-5-硝基苯腈)-N,N-二甲基乙酰胺。

2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酸（17.1 g，1 eq，阶段 B），EDC（18.6 g，1.2 eq），Et_3个N（9.8 g，13.6 ml，1.2 eq）和 cloridrato de dimethylamina（7.9 g，1.2 eq）在 150 ml CH 中_2个钾_2个在没有空气的情况下一起搅拌过夜。 CH_2个钾_2个加入 (150 ml) 并将混合物用 1M HCl 洗涤两次，用 1M NaOH 洗涤两次，_2个哦，还有盐水。在减压下去除溶剂，然后在硅胶上进行色谱法（90:10 CH_2个钾_2个:EtOAc) 得到纯的 2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，为白色固体。

D阶段：[2-(2-甲氧基-5-硝基苯腈)-乙基]-二甲胺。

2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(15.0g，阶段C)加入126ml 1M BH_3个-THF (2 równ.) pod N_2个并将所得混合物加热至回流。额外 BH 2 小时后_3个添加-THF(120ml)，接着添加0.2ml三氟化硼醚合物并继续加热13小时。蒸发残留物并与 MeOH 共沸 3x，得到半固体残留物，将其用 MeOH 洗涤并过滤，得到 [2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-乙基]-二甲胺硼酸盐，为白色固体。

步骤E：3-(2-二甲氨基乙基)-4-甲氧基苯胺。

向溶解于EtOH(20mL)中的[2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙基]二甲基胺(1.0g，步骤D)的溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。反应容器用橡胶隔膜和 H_2个气体通过气球/针头引入。将反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜，在此期间通过砂/硅藻土过滤。浓缩粗混合物得到米色油状物，将其通过硅胶色谱法纯化（97:3 CH_2个钾_2个:MeOH)，得到纯的 3-(2-二甲氨基-乙基)-4-甲氧基-苯胺，为白色固体。

步骤F：4-{2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-4-甲氧基-苯氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲酰胺

标题化合物的制备类似于上述制备 III，实施例 1 中所述的程序。MS (MH⁺)=461.1，MW：460.21 计算：C₂₅H₂₈否_6个欧_3个.

例 8

4-{2-[3-Difluoromethoxy-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxyl methylamide

Etap A：1-bromo-2-difluorometoksy-4-nitrobenzeno。

穿_2个将 2-溴-5-硝基苯酚 (29.0 g, 133 mmol, 1.0 eq) 添加到吹扫过的圆底烧瓶中，然后添加 16.8 ml (133 mmol, 1.0 eq) 氯二氟乙酸乙酯和 18 .8 gK_2个骗子_3个（133 毫摩尔，1.0 当量）。添加无水DMF(300ml)并将混合物在70℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温并除去溶剂。将所得粗混合物溶解在CH_2个钾_2个HCl (500 mL) 并用 1N NaOH (aq.) 洗涤。将有机层干燥（MgSO4_4个), 过滤并蒸发。粗物质通过柱色谱法(0-5％EtOAc在己烷中)进一步纯化以提供纯的1-溴-2-二氟甲氧基-4-硝基-苯。

B阶段：1-(2-二氟甲氧基-4-硝基-苯基)-4-异丙基哌嗪。

将 1-溴-2-二氟甲氧基-4-硝基苯（步骤 A，2.0 g，7.5 mmol，1.0 eq）和 N-（2-丙基）哌嗪（0.85 mL，9.7 mmol，1.3 eq）溶解在 20 mL DMSO 中. k_2个骗子_3个(1,5 g, 11,2 mmol, 1,5 eq.) i Bu_4个否⁺br⁻(240 mg, 0.75 mmol, 0.1 eq) 并将混合物加热至 120 °C。将混合物搅拌 3 h 并冷却至室温，倒入 H_2个0 (200 毫升) 和 6N HCl (20 毫升)。水溶液用EtOAc洗涤并用6N NaOH碱化，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4_4个), 过滤并浓缩。粗物质通过柱色谱法（0-100% EtOAc 的己烷溶液）进一步纯化以提供纯的 1-(2-二氟甲氧基-4-硝基-苯基)-4-异丙基哌嗪。

C阶段：3-二氟甲氧基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺。

将 1-(2-二氟甲氧基-4-硝基苯基)-4-异丙基哌嗪(步骤 B, 0.5 g, 1.9 mmol, 1.0 eq) 溶解在 MeOH (10 mL) 中。气氛被氩气代替。添加催化量的 10% Pd/C，并用 H2 代替氩气_2个气氛。将混合物在室温下在气球压力下搅拌16小时。过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，得到3-二氟甲氧基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺。原料原样用于下一步骤。

D阶段：甲基酰胺做酸4-{2-[3-二氟甲氧基-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-羧基。

标题化合物的制备类似于上述制备 III 和实施例 1 中所述的程序。MS m/z = 552.3 (M+H)+C 的计算值₂₈H₃₁否₇欧_3个: 551,25。

例 9

4-{2-[4-terc-Butyl-3-(2-dimethylamino-acetylamin)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxyl methylamide

A相：5-硝基-2-叔丁基苯胺。

浓缩液H_2个然后_4个在配备机械搅拌器和温度探头的 2 L 三颈圆底烧瓶中，用干冰/i-PrOH 浴将 (1 L) 冷却至 -10°C。加入2-叔丁基苯胺(109g，730mmol)得到硬化的固体。当温度稳定在-10℃时，KNO_3个(101 g, 1001 mmol) 在 4 小时内分批加入固体，保持温度在 -20 和 -5 °C 之间。_3个添加，将反应混合物搅拌过夜，同时逐渐升温至室温。通过用水稀释来淬灭反应并用EtOAc (3x)萃取。 EtOAc 提取物用饱和 NaHCO3 反复洗涤_3个(aq) 直到气体释放停止，然后是盐水。合并 EtOAc 提取物，用无水硫酸钠干燥_2个然后_4个，过滤，减压浓缩得黑色油状物。油通过 36 x 7 cm 硅胶柱洗脱，含 5%； 10%； 15%； 25%；和 50% EtOAc:己烷的逐步梯度（每步 2 L），得到红色固体。

B阶段：2-溴-N-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-乙酰胺。

将 5-硝基-2-叔丁基苯胺（步骤 A，70 g，359 mmol）和催化量的 DMAP 在 N_2个.等_3个添加 N (109 g, 1077 mmol) 并将溶液冷却至 0 °C。加入溴乙酰溴(207g，1023mmol)并将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下部分浓缩，用水处理并用EtOAc (3x)萃取。 EtOAc 萃取物用盐水洗涤，合并，用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤，减压浓缩得黑色油状物。该油通过 38 x 7 cm 硅胶柱用 95:5:0.5 CH 洗脱_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH(aq) 洗脱液得到棕色固体。

C阶段：N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺。

2-Bromo-N-(2-tert-butyl-5-nitro-phenyl)-acetamide (Stage B, 80 g, 253 mmol) iK_2个骗子_3个(70 g, 506 mmol) 在配备机械搅拌器的 3 L 三颈圆底烧瓶中合并，N_2(克)压力平衡漏斗和入口。加入 THF (1.75 L) 并将混合物在 N2 下冷却至 0 °C_2(克).在 30 分钟内通过平衡漏斗将 N,N-二甲基胺（400 mL 的 2M THF 溶液，800 mmol）添加到混合物中。在搅拌下将混合物逐渐升温至室温过夜。通过真空过滤和减压浓缩滤液来终止反应。回收的物质通过 36 x 7 cm 硅胶柱用 50% EtOAc:己烷洗脱，得到棕色固体。

D阶段：N-(5-氨基-2-叔丁基苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺。

将 N-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺 (25.8 g, 92 mmol) 溶解在 EtOH (1.4 L) 和 1,4-二恶烷 (200 mL) 中。溶液在减压下搅拌脱气。添加 10% Pd/C (2.5 g)（悬浮于 EtOH 中）。将混合物再次脱气，然后将 H2 引入反应容器中_2个气体（气球）并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH过滤并减压浓缩滤液。回收的物质通过 36 x 7 cm 硅胶柱洗脱，含 97.5:2.5:0.25 和 95:5:0.5 CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH(aq) 的阶梯梯度产生棕色固体。

步骤E：4-{2-[4-叔丁基-3-(2-二甲基氨基乙酰氨基)苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺。

标题化合物的制备类似于上述制备 III 和实施例 1 中描述的程序。MS (MH⁺)=516.3，MW：515.26 计算：C₂₈H₃₃否₇欧_3个.

例 10

4-(2-{4-[1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenylamino}-1H-benzimidazol-5-yloxy)-pyridine-2-carboxyl methylamide

步骤A：1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-碘化吡啶。

4-(4-硝基苄基)吡啶 (64 g, 300 mmol) i Bu_4个溶解在 CH 中的 NI（6 g，16.2 mmol）_2个钾_2个盐酸(500ml)并将溶液悬浮于NaOH(5N水溶液，450ml)中。在剧烈搅拌下加入MeI(213g，1500mmol)。将所得溶液置于 N_2个并在室温下剧烈搅拌 60 小时，直至蓝色消失。 (女士:男⁺=257).混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

Etapa B：1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基苯基)乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶。

1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基苯基)乙基]吡啶鎓（步骤 A）用 DEA（100 mL）在 MeOH（300 mL）中处理 2 小时。硼氢化钠_4个分小份加入(19g，500mmol)。将所得混合物在室温下搅拌 30 分钟，然后在 CH 之间分配_2个钾_2个/H_2个O（500ml/500ml）。收集有机层，上层用CH洗涤_2个钾_2个（300 毫升 x 3）。合并的有机层用盐水洗涤，然后真空浓缩。残余物在硅胶洗涤柱上纯化（7% TEA 的 EtOAc 溶液）。合并所需级分并真空浓缩，得到所需化合物，为深灰色固体。 （质谱：M+1=261）。

步骤C：4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯胺。

1-Methyl-4-[1-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine (Step B) 在大气压下用 10% Pd/C 氢化在室温下在 EtOH 中，得到标题化合物。

Etape D: 4-(2-{4-[1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenylamino}-1H-benzimidazol-5-yloxy)-pyridine-2-carboxylate酸性甲酰胺。

标题化合物通过与制备 III 和实施例 1 中描述的相似的方法制备。MS (MH⁺)=499.2; C 的计算值 498.27₂₉H₃₄否_6个欧_2个.

例 11

2-叔丁氧基羰基-4,4-二甲基-7-[5-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉

步骤A：(2-氯-5-硝基-苄基)-(2-甲基烯丙基)-胺。

向2-氯-5-硝基苯甲醛(25g)在EtOH(200ml)中的溶液中加入3-甲基烯丙基胺(10.6g，1.1eq)。向溶液中加入 HOAc (9 g)。将混合物在20-25℃下搅拌3小时。硼氢化钠(OAc)_3个(43 g, 1.5 eq.) 在~5°C 下以一份添加。在30分钟内将混合物升温至室温并搅拌1小时。减压除去EtOH并用Na饱和_2个骗子_3个添加水溶液(200ml)。混合物用甲苯(100ml)萃取。在约 5 °C 下，用 1 小时将 5N HCl 的 IPA (20 mL) 溶液添加到甲苯溶液中。将混合物搅拌1小时。过滤固体并在真空下干燥。

步骤 B：N-Boc-(2-氯-5-硝基-苄基)-(2-甲基烯丙基)-胺。

向(2-氯-5-硝基-苄基)-(2-甲基烯丙基)-胺(12g)在THF(120ml)和2N NaOH水溶液(25ml)中的混合物中加入。加入 Boc 酸酐 (11.4 g, 1.2 eq)。将混合物在25℃下搅拌3小时。减压除去THF并用甲苯萃取混合物。减压除去甲苯得到油状残余物。

C阶段：2-Boc-4,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-异喹啉。

向来自步骤 B (10g) 的残留物在 DMF (100ml) 中的溶液中加入 Pd(OAc)_2个(0.6 g)、甲酸钠 (2.2 g)、NaOAc (6.1 g) 和四乙基铵水合物 (5.4 g)。 n_2个通过混合物鼓泡（地下）30 分钟。将混合物在83-85℃加热4.5小时。将混合物冷却至～25℃并通过硅藻土过滤。床用水(300mL)和EtOAc(200mL)洗涤。分离有机相。

D阶段：2-Boc-4,4-二甲基-7-氨基-3,4-二氢-2H-异喹啉。

将 10% Pd/C（湿）（1.2 g）添加到有机相中（步骤 C）。 H_2个（1 个大气压）。将混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物。该床用EtOAc(50mL)洗涤。减压除去溶剂，得到油状残余物，静置固化。

E阶段：2-叔丁基羰基-4,4-二甲基-7-[5-(2-甲基氨甲酰基-吡啶-4-yloksy)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉.

标题化合物通过与制备 III 和实施例 1 中描述的相似的方法制备。MS (MH⁺)=543.30; C 的计算值 542.26₃₀H₃₄否_6个欧_4个.

例 12

4-[2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-羧基甲酰胺

对于2-叔丁氧基羰基-4,4-二甲基-7-[5-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-3,4-二氢-1H-的溶液CH 中的异喹啉 (230 mg)（实施例 11）_2个钾_2个(10ml)加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，NaHCO3 水溶液_3个加入溶液并用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥、过滤并蒸发，得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=443.2; C 的计算值 442.21₂₅H₂₆否_6个欧_2个.

例 13

4-[2-(4-chloro-3-piperazin-1-ylmethyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxyl methylamide

步骤A：4-{2-氯-5-[5-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

如实施例 2 步骤 3 和 4 所述制备标题化合物。MS (MH⁺)=592.2; C 的计算值 592.10₃₀H₃₄氯化氮₇欧_4个.

步骤 B：4-[2-(4-Chloro-3-piperazin-1-ylmethyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide

4-{2-Chloro-5-[5-(2-methylcarbamoyl-pyridin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-benzyl}-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.228 g, 0.385 mmol) 溶于 10 ml CH_2个钾_2个并用 5 ml TFA 处理。在室温搅拌1.5小时后，将反应混合物真空浓缩并溶解于EtOAc和6N NaOH中。萃取各层并将有机层用6N NaOH洗涤两次并用盐水和6N NaOH的混合物洗涤一次。所有水层用EtOAc再萃取一次。合并的有机层用 Na 干燥_2个然后_4个过滤并真空浓缩得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=492.2; C 的计算分子量为 491.18₂₅H₂₆氯化氮₇欧_2个.

示例 13a 和 13e

类似于上述实施例 2 中描述的程序制备以下化合物，步骤使用合适的异硫氰酸酯：

他们是。

结构

蝴蝶。公式

速度

硕士 (HM+)

13a

C₂₅H₂₅F_3个否_6个欧_3个

514.19

515,0

13b

C₂₆H₂₈氯化氮₇欧_2个

505,20

506.4

13c

C₂₇H₂₇F_3个否_6个欧_3个

540,21

541,2

13天

C₂₈H₃₂氯化氮₇欧_2个

533,23

534,2

13e

C₂₆H₂₈氯化氮₇欧_4个小号

569,16

570,3

例 14

3-{2-[4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-N-methyl-benzamide

步骤 A：3-羟基-N-甲基苯甲酰胺

向 3-羟基苯甲酸 (10 g, 72 mmol, 1.0 eq.) 的 100 ml 无水二恶烷溶液中加入 SOCl2_2个（6.5 毫升，72 毫摩尔，1.0 当量）。将溶液加热至回流并搅拌4小时。除去溶剂并将粗产物溶解于无水THF(100mL)中。 CH 2M溶液_3个氨氮_2个在 THF (7.2 ml, 144 mmol, 2.0 eq.) 中，得到白色悬浮液。蒸发溶剂并将残余物溶解在MTBE中，用饱和NaCl洗涤。氨氮_4个Cl（水溶液）。将有机层干燥（MgSO4_4个), 过滤并浓缩。通过柱层析（0-100% EtOAc 的己烷溶液）进一步纯化，得到 3-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

步骤 B：3-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-N-甲基-苯甲酰胺

向 3-羟基-N-甲基苯甲酰胺（步骤 A，700 mg，4.6 mmol，1.0 eq）的无水 DMF（10 mL）溶液中加入 NaH（200 mg，5.1 mmol，1.1 eq.）。将反应混合物搅拌10分钟。在室温下加入 4-氯-2-硝基-苯胺 (2.0 g, 11.6 mmol, 2.5 eq.)。将所得混合物在80℃加热4小时。用 NaHCO3 终止反应_3个（水性），稀释 CH_2个钾_2个HCl (50 ml) 并用 1N NaOH (25 ml) 洗涤。有机层用 MgSO4 干燥_4个，过滤并浓缩。粗产物通过柱层析法（0-100% EtOAc 的己烷溶液）进一步纯化，得到纯的 3-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺。

Krok C: 3-(3,4-二氨基-苯氧基)-N-甲基-苯甲酰胺

将 3-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺(步骤 B, 0.5 g, 1.7 mmol, 1.0 eq) 溶解在 MeOH (10 mL) 中，并用氩气置换气氛。添加催化量的 10% Pd/C，并用 H2 代替氩气_2个气氛。将混合物在室温和大气压下搅拌16小时。滤出 Pd/C，所得 3-(3,4-二氨基-苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺粗品用于下一步骤。

D阶段：3-{2-[4-Chloro-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-N-methylbenzamide。

将 3-(3,4-二氨基-苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺（步骤 C，400 mg，1.5 mmol，1.0 eq）溶于无水 CH_3个CN (10 mL) 和 1-(2-chloro-5-isothiocyanate-benzyl)-4-methylpiperazine (330 mg, 1.2 mmol, 0.8 eq.) 在 CH 中的溶液_3个逐滴加入CN(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加EDC(240mg，1.3mmol，0.9eq)并将混合物加热至80℃并搅拌2小时。 CH_3个蒸发 CN 并将粗化合物溶解在 CH_2个钾_2个，用水和结洗净。碳酸氢钠_3个（水性）。将有机层干燥（MgSO4_4个), 过滤并浓缩。通过柱层析进一步纯化 (0-10% EtOH/CH_2个钾_2个, 需要两次运行) 得到纯 3-{2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-N-甲基-苯甲酰胺。质谱 m/z=505.2 (M+H)⁺;为 C 计算的 MW₂₇H₂₉否_6个欧_2个: 504,20。

例 15

N-(3-{2-[4-Cloro-3-(4-metil-piperazin-1-ylmetil)-phenylamino]-1H-benzimidazol-5-yloxy}-phenyl)-acetamida

步骤 A：N-[3-(3,4-二硝基苯氧基)-苯基]-乙酰胺

对于 3,4-二硝基氟苯（1.0 g，5.4 mmol，1.0 eq）和 3-乙酰胺苯酚（0.8 g，5.4 mmol，1.0 eq）在 10 mL 无水 DMF 中的混合物，K_2个骗子_3个（0.7 克，5.4 毫摩尔，1.0 当量）。将反应混合物加热至120℃并搅拌16小时。将混合物冷却至室温并加入EtOAc(100mL)。洗后 h_2个O (100 mL)，将有机层干燥 (MgSO4_4个), 过滤并浓缩。通过柱层析法（20-100% EtOAc 的己烷溶液）纯化所得粗物质，得到纯的 N-[3-(3,4-二硝基苯氧基)苯基]乙酰胺。

Etap B：N-[3-(3,4-diaminofenoksy)fenylo]acetamida。

将 N-[3-(3,4-二硝基苯氧基)苯基]乙酰胺（步骤 A，0.4 g，1.3 mmol，1.0 eq）溶解在 MeOH（10 mL）中，并用氩气置换气氛。添加催化量的 10% Pd/C，并用 H2 代替氩气_2个气氛。将混合物在室温下在气球压力下搅拌16小时。滤出 Pd/C，将所得 N-[3-(3,4-二氨基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺粗品用于下一步骤。 MS m/z=259.1 (M+H)+ 计算的 C₁₄H₁₅否_3个欧_2个: 257,29。

C阶段：N-(3-{2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-苯基)-乙酰胺。

N-[3-(3,4-二氨基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺（步骤 B，320 mg，1.2 mmol，1.0 eq）在 20 mL 无水 CH 中的溶液_3个将 CN 滴加到 1-(2-chloro-5-isothiocyanatenzyl)-4-methylpiperazine (300 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq) 在 10 mL CH 中的溶液中_3个中国.将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加EDC(360mg，1.9mmol，1.5eq)并将反应混合物加热至80℃并搅拌1小时。将混合物冷却并浓缩。将残留物溶解在 EtOAc 中并用 H2 洗涤_2个哦，坐下了。碳酸氢钠_3个（水性）。将有机层干燥（MgSO4_4个), 过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法进一步纯化(0-10% MeOH/CH_2个钾_2个z 1% 小_4个OH) 然后从 CH 中重结晶_2个钾_2个产生纯 N-(3-{2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-苯基)-乙酰胺。质谱 m/z=506.2 (M+H)⁺;为 C 计算₂₇H₂₉否_6个欧_2个: 504,20。

例 16

4-[2-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenylamino)-6-methyl-1H-benzimidazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxyl methylamide

步骤 A：2-甲基-4,5-二硝基苯酚。

硝酸溶液_3个（27 毫升，70% 溶液）和 H_2个用冰浴冷却 O (14 mL)，然后缓慢加入 2-甲基-5-硝基苯酚（10 g，65 mmol），然后加入 NaNO_3个（90 毫克，1.3 毫摩尔）。搅拌反应混合物并升温至室温。 4小时后_2个加入 O 并过滤反应混合物以收集黄色固体。通过 CH 滴定纯化该黄色固体。_2个钾_2个得到固体形式的标题化合物，其为98％的所需异构体。

步骤B：4-(4,5-二硝基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲基酰胺。

2-甲基-4,5-二硝基苯酚（步骤 A，1.34 g，6.77 mmol）和 4-氯吡啶-2-甲酸甲酰胺（1.16 g，6.77 mmol）合并并加热至 160 -180°C（圆底烧瓶带冷凝器）。将反应混合物冷却至室温，将烧瓶中的内容物溶于CH_2个钾_2个有机层用2N NaOH洗涤，然后用水洗涤。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并蒸发。使用EtOAc/己烷作为洗脱剂通过柱层析纯化混合物。获得标题化合物，为棕色固体。

步骤C：4-(4,5-二氨基-2-甲基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺

标题化合物的制备类似于实施例 2 步骤 B 中的化合物。

步骤D：4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺

标题化合物的制备类似于实施例 2 步骤 C 所述的程序，并通过制备型 HPLC 纯化，得到黄色固体。女士：（女士⁺) 475.9，C 计算的 MW₂₂H₁₇氯氟化物_3个否_5个欧_2个— 475,10。

例 17

4-{2-[4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxyl methylamide

Etap A：3-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺。

将 4-氨基-3-硝基苯酚（0.6 g，3.84 mmol，1.2 eq）在 DMSO（2.75 mL，5x）中的溶液用 KOt-Bu（0.44 g，3. 84 mmol，1.2 eq）处理并将混合物在室温下搅拌2小时。将内容物用 4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（0.55 g，3.2 mmol，1.0 eq）、K_2个骗子_3个(0.24 g, 1.7 mmol, 0.53 eq) 并在 110°C 下加热 16 小时。 HPLC 显示 N-甲基酰胺 <2%。向搅拌的混合物中缓慢加入水(约30ml)，化合物沉淀。滤出固体(缓慢过滤)并用水(约60ml)洗涤。将滤液在真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，为棕色固体。

步骤B：4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酰胺。

在含有 CH 的小瓶中_3个添加CN(50ml)和3-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺HCl(6N，550ml)(2.0g，6.9mmol)并在室温下搅拌。向该悬浮液中加入甲醛（37% 的水溶液，613 mL，8.2 mmol）和 NaBH_3个加入 CN (477 毫克，7.6 毫摩尔)。 20 小时后，将混合物用 EtOAc 稀释，将反应混合物通过过滤并将滤液真空浓缩。残留物通过制备型 HPLC 纯化，得到标题化合物，为橙色玻璃状固体。

Etapa C：3-(3-amino-4-methylamino-phenoxy)-N-methyl-benzamide

标题化合物的制备类似于实施例 2 步骤 B 中的化合物。

步骤D：4-{2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基}-吡啶-2-酸甲酰胺羧酸

标题化合物的制备类似于实施例 2 步骤 C 中所述的程序，得到灰白色固体。电磁波（短波⁺)=520.1, C 计算的 MW₂₇H₃₀氯化氮₇欧_2个— 519,21。

例 18

[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺

A阶段：4-(3,4-二硝基苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶。

将 3,4-二硝基苯酚 (6.1 g, 38 mmol) 和 2-thiomethyl-4-chloro-1,2-pyrimidine (7.02 g, 38 mmol) 的混合物在 150°C 下加热 2 小时。将所得固体精细研磨并用 MTBE 洗涤数次以去除痕量的 2-thiomethyl-4-chloro-1,2-pyrimidine。将固体悬浮于2N NaOH中并通过过滤回收。固体用水洗涤数次并在 P 真空下干燥_2个欧_5个得到所需的 4-(3,4-二硝基苯氧基)-2-甲基硫基-嘧啶。

Etapa B：4-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzeno-1,2-diamine。

将 4-(3,4-二硝基苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶（步骤 A，1.0 g，3.2 mmol，1.0 eq）溶解在 MeOH（10 mL）中，并用氩气置换气氛。添加催化量的 10% Pd/C，并用 H2 代替氩气_2个气氛。使用帕尔氢化器在室温下在 60 psi 下将混合物氢化 2 小时。加入更多的 Pd/C 并将混合物在 60 psi 下再氢化 4 小时。通过过滤除去Pd/C。粗制苯胺通过柱层析法（0-100% EtOAc 己烷溶液）纯化，得到 4-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯-1,2-二胺。

C阶段：[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺.

对于 4-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzene-1,2-diamine（步骤 B，400 mg，1.6 mmol，1.0 eq.）在无水 CH 中的溶液_3个CN (30 ml) 1-(2-chloro-5-isothiocyanatobenzyl)-4-methylpiperazine (900 mg [咪唑略微不纯], 1.6 mmol, 1.0 eq) 在 20 ml 无水 CH 中的溶液_3个中国.将反应混合物在室温搅拌16小时，然后加入EDC(0.5g，2.6mmol，1.5eq)。将所得混合物在80℃加热1小时。蒸发溶剂并将残余物用CH稀释_2个钾_2个（25 毫升）。溶液用 H 洗涤_2个O（25 毫升）、NaHCO3_3个（25 毫升水溶液）和盐水（25 毫升）。水层用 CH 重新萃取_2个钾_2个合并的有机层用 MgSO4 干燥_4个，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法进一步纯化(0-7.5% MeOH/CH_2个钾_2个) para dar puro [4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1-ylmetil)-fenil]-[5-(2-metilsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-阿米娜。 EM m/z=496.2 (M+H)⁺;为 C 计算的 MW₂₄H₂₆否₇所以：495.16。

例 19

(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺

A阶段：(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺。

至 4-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯-1,2-二胺（实施例 18，步骤 B，400 mg，1.6 mmol，1.0 eq）在无水 CH 中的溶液_3个CN (20 mL) 1-chloro-4-isothiocyanato-2-trifluoromethylbenzene (380 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq) 在无水 CH 中的溶液_3个CN（10 毫升）。将溶液在室温下搅拌 16 小时。加入 EDC（470 毫克，2.4 毫摩尔，1.5 当量）并将反应混合物加热至 80 °C 并搅拌 2 小时。减压除去溶剂。残余物溶于CH_2个钾_2个并将溶液用 H_2个O（25 毫升）、NaHCO3_3个（水溶液，25 毫升）和盐水（25 毫升）。水层用 CH 重新萃取_2个钾_2个合并的有机层用 MgSO4 干燥_4个，过滤并浓缩。将粗产物进一步通过柱色谱法(0-100% EtOAc/己烷)纯化以得到(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺。质谱 m/z=452.1 (M+H)⁺;为 C 计算的 MW₁₉H₁₃氯氟化物_3个否_5个操作系统：451.86。

Etap B：(4-氯-3-三氟甲基苯基)-[5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺。

到 (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺(步骤 A, 280 mg, 0.逐滴加入 6 mmol，1.0 eq) 在 MeOH (10 mL) 中的水溶液 (10 mL) Oxone? (1.14 g，1.8 mmol，3.0 eq)，形成白色固体混合物。将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压除去MeOH，残余物用10% aq.碳酸氢钠_3个并用CH萃取_2个钾_2个.有机层用 10% 水溶液洗涤。碳酸氢钠_3个有机层用CH萃取_2个钾_2个.合并的有机层用 MgSO4 干燥_4个，过滤并浓缩。粗产物通过柱层析法(0-100% EtOAc/己烷)进一步纯化以得到(4-氯-3-三氟甲基苯基)-[5-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺。质谱 m/z=484.0 (M+H)⁺;为 C 计算的 MW₁₉H₁₃氯氟化物_3个否_5个欧_3个小号：483,86。

步骤C：(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺。

对于 (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺的溶液(步骤 B, 120 mg, 0.加入 2 mmol，1.0 eq) 的无水 THF (4 mL) 1 mL 2 M CH_3个氨氮_2个在 THF（2 毫摩尔，10 当量）中。将该溶液在80℃加热1小时。减压除去 THF，粗产物通过柱色谱法纯化 (0-10% MeOH/CH_2个钾_2个z 1% 小_4个OH) para dar (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-[5-(2-methylamino-pyrimidin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-纯胺。 EM m/z=435.1 (M+H)⁺;为 C 计算的 MW₁₉H₁₄氯氟化物_3个否_6个O：434.09。

例 20

[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺

A阶段：4-(3,4-二硝基苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶。

冷却 (0 °C) 的 4-(3,4-二硝基苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶 [实施例 5，步骤 A]（2.0 g，6.5 mmol，1.0 eq）在 CH 中的溶液_2个钾_2个一次性加入 (100 mL) m-CPBA (2.8 g, 16.2 mmol, 2.5 eq)。将溶液温热至室温并在室温搅拌16小时。反应混合物用饱和NaCl洗涤。碳酸氢钠_3个（水溶液，100 毫升）。有机层用 MgSO4 干燥_4个过滤并浓缩得到4-(3,4-二硝基苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶。

Etapa B：4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基氧基)-苯并-1,2-二胺。

将 4-(3,4-二硝基苯氧基)-2-甲基磺酰基-嘧啶（步骤 A，1.0 g，2.9 mmol，1.0 eq）溶解在 MeOH（50 mL）中，并用氩气置换气氛。添加催化量的 10% Pd/C，并用 H2 代替氩气_2个气氛。将混合物在室温和大气压下搅拌16小时。在用氩气置换气氛后加入更多的 Pd/C，然后将反应混合物在 H2 下搅拌_2个在室温下放置 48 小时。过滤 Pd/C 并通过柱色谱法（己烷中的 0-100% EtOAc）纯化粗苯胺，得到 4-（2-甲磺酰基-嘧啶-4-基氧基）-苯-1,2-二胺。

Etap C：4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并-1,2-二胺。

1 毫升甲烷_3个氨氮_2个在 THF（2 毫摩尔，1.4 当量）中。将该溶液在80℃加热1小时。减压除去THF。粗产物通过柱色谱纯化(0-10% MeOH/CH_2个钾_2个z 1% 小_4个OH)得到4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯-1,2-二胺。

D阶段：[4-Chloro-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-[5-(2-methylamino-pyrimidin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-amine

将 4-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯-1,2-二胺（步骤 C，300 毫克，1.3 毫摩尔，1.0 当量）在无水 CH 中的溶液_3个CN (20 mL) 1-(2-chloro-5-isothiocyanatobenzyl)-4-methylpiperazine (405 mg [残留咪唑存在], 1.3 mmol, 1.0 eq) 在无水 CH 中的溶液_3个CN（10 毫升）。将溶液在室温下搅拌 16 小时。添加EDC(250mg，1.3mmol，1.0eq)并将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。减压除去溶剂并将残余物溶于CH_2个钾_2个/甲醇（50 毫升）。有机溶液用 H_2个O（25 毫升）、NaHCO3_3个（水溶液，25 毫升）和盐水（25 毫升）。水层用 CH 重新萃取_2个钾_2个合并的有机层用 MgSO4 干燥_4个，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法进一步纯化(0-10% MeOH/CH_2个钾_2个z 1% 小_4个OH)，然后是制备 TLC，最后是反相 HPLC (5-100% H_2个开/开_3个CN with 0.1% TFA) to give [4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-[5-(2-methylamino-pyrimidin-4-yloxy)-1H-benzimidazole -2 -基]-胺。 MS m/z=479.2 (M+H)⁺;为 C 计算的 MW₂₄H₂₇氯化氮_8个奥：478,20。

例 21

(4-chloro-3-trifluoromethylofenilo)-[5-(2-(2-N,N-二甲基氨基乙胺)pyrimidin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-amine

标题化合物的制备类似于上述实施例 19，步骤 C 中所述的程序，使用适当的胺。电磁波（短波⁺)=492.4，MW：491.14 计算：C₂₂H₂₁氯氟化物_3个否₇欧。

例 22

(4-chloro-3-trifluoromethylofenilo)-{6-[2-(3-pyrrolidin-1-yl-propylamino)pyrimidin-4-yloxy]-1H-benzimidazol-2-yl}-amine

标题化合物的制备类似于上述实施例 19，步骤 C 中所述的程序，使用适当的胺。电磁波（短波⁺)=532.4，MW：531.18 计算：C₂₅H₂₅氯氟化物_3个否₇欧。

例 23

(4-chloro-3-trifluoromethylofenilo)-[6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-amine

A阶段：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物

1H-吡咯并 [2,3-b] 吡啶 (20.0 g) 和 NaHCO3 的悬浮液_3个(90 g) w 1:1 甲醇/H_2个在 40 分钟内将 O (1000 毫升) 分批加入 (212 克)。将混合物在室温下搅拌5小时。滤出固体并将滤液浓缩至干。固体残留物用 CH 洗涤数次_2个钾_2个/MeOH 90/10 (500 毫升)。真空浓缩合并的有机溶液。将所得结晶固体溶于CH_2个钾_2个（1 升）。有机溶液用 MgSO4 干燥_4个真空除去溶剂。使用 CH 在硅胶上纯化粗物质_2个钾_2个/EtOAc 梯度（100/0 至 0/100），得到 1H-吡咯并 [2,3-b] 吡啶 7-氧化物。

步骤 B：4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

对于冷藏的 POCl_3个将 1H-吡咯并 [2,3-b] 吡啶 7-氧化物（6.6 g，步骤 A）分批（50 ml）添加到干燥的圆底烧瓶中。将混合物加热回流5小时。冷却至室温后，POCl_3个在适度加热 (40-50°C) 的高真空下蒸发，得到黑色残留物。缓慢加入水 (50 ml) 并用 Na 将 pH 值调节至 8-9_2个骗子_3个（首先是固体，然后是饱和水溶液）。过滤收集所得沉淀物，用冷水洗涤_2个将其在真空烘箱 (50°C) 中干燥，得到 4-氯-1H-吡咯并 [2,3-b] 吡啶，为棕色粉末。这是所需产物和区域异构体的混合物，无需进一步纯化即可用于下一步。

步骤C：4-(3,4-二硝基-苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

将 4-氯-1H-吡咯并 [2,3-b] 吡啶（步骤 B，1.0 g，6.5 mmol）和 3,4-二硝基苯酚（1.41 g，7.6 mmol）的混合物在 150°C 下加热 8 小时。将所得粗制固体溶解于 NaOH (12N) 和 CH_2个钾_2个.水层用CH萃取数次_2个钾_2个.将不溶性物质溶解在丙酮中。丙酮溶液用CH稀释_2个钾_2个并用水清洗。 CH组合_2个钾_2个将各层干燥并真空浓缩。使用 CH 在硅胶上纯化粗物质_2个钾_2个Gradiente /EtOH (100/0 a 90/10) para dar 4-(3,4-dinitrophenoxy)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine。

步骤D：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-苯并-1,2-二胺。

4-(3,4-二硝基苯氧基)-1H-吡咯并 [2,3-b] 吡啶（步骤 C，0.284 g，0.95 mmol）在 2/1 EtOH/EtOAc（30 mL）中的溶液，催化量为 10 % Pd/C 在 H 下搅拌_2个在环境温度和大气压力下。滤出催化剂并在减压下除去溶剂。使用 CH 在硅胶上纯化粗物质_2个钾_2个/乙醇/小_4个OH 梯度（100/0/0 至 90/10/1）得到 4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)benzene-1,2-diamine。

步骤E：(4-氯-3-三氟甲基苯基)-[6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺。

使用 4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-苯-1,2-二胺(步骤 D, 0.082 g, 0.34 mmol) 通过实施例 1 中描述的方法制备标题化合物和 1-氯-4-异硫氰基-2-三氟甲基苯（0.081 克，0.34 毫摩尔）。电磁波（短波⁺)=444.1，MW：443.08 计算：C₂₁H₁₃氯氟化物_3个否_5个欧。

例 24

[4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-[6-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl ]-胺

标题化合物的制备类似于制备 III-IV 和实施例 23 中描述的程序。MS (MH⁺)=488.2，MW：487.19 计算：C₂₆H₂₆氯化氮₇欧。

例 25

[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺

A相：4-(3,4-二硝基-苯氧基)-7,7a-二氢-4aH-吡咯并[2,3-d]嘧啶。

4-氯-7,7a-二氢-4aH-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.66 g, 10.8 mmol)、3,4-二硝基苯酚(2.4 g, 13 mmol)和TFA/TEA在150°加热C 2 小时。使用己烷/EtOAc（100/0 至 50/50）梯度在硅胶上纯化所得绿色固体，得到 4-(3,4-二硝基苯氧基)-7,7a-二氢-4aH-吡咯并[2,3] -d]嘧啶。

Etap B: [4-chloro-3-(4-methylo-piperazin-1-ylometilo)-phenyl]-[6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)-1H-benzimidazol- 2-ilo]-胺。

标题化合物的制备类似于制备 III-IV 和实施例 23 中描述的程序。MS (MH⁺)=489.2 兆瓦：488.18；计算：C₂₅H₂₅氯化氮_8个欧。

例 26

[5-(quinolin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-(4-trifluorometil-fenylo)-amina

步骤 A：4-(3,4-二硝基-苯氧基)-喹啉。

将 4-氯喹啉 (4.3 g, 26.3 mmol) 和 3,4-二硝基苯酚 (41.5 g, 24.4 mmol) 在 150 °C 下加热 30 分钟。将混合物冷却至室温并将残余物溶解于CH_2个钾_2个.将混合物用 2M NaOH 稀释并用 CH 萃取_2个钾_2个.将有机相干燥、过滤并蒸发。残余物用EtOAc稀释并通过二氧化硅垫过滤。除去溶剂，得到标题化合物，为棕色固体。

Etap B：4-(quinolin-4-iloxi)-benzeno-1,2-diamina。

将 4-(3,4-二硝基苯氧基)-喹啉（步骤 A，400 mg，1.2 mmol）在 0 °C 下溶解在 THF 中，加入 AcOH（1.5 mL），然后加入锌粉（2 mg，5 g，38毫摩尔）。将混合物在室温下搅拌1小时，然后通过二氧化硅垫过滤。蒸发溶剂；残余物溶于CH_2个钾_2个并用 1M NaOH 洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发，得到标题化合物，为橙棕色油状物。

Etapa C：[5-(quinolin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-(4-trifluorometil-fenylo)-amina。

对于 4-(quinolin-4-yloxy)-benzene-1,2-diamine（步骤 B，227 mg）在 CH 中的溶液_3个在 5 分钟内加入 CN (60 ml)，1-isothiocyanato-4-trifluoromethyl-benzene (183 mg) 在 CH 中的溶液_3个CN 10 毫升）。将混合物在室温下搅拌 12 小时，加入 EDC (260 mg)，然后加入 CH_3个CN（30 毫升）。将所得混合物在80℃加热2小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂并将残余物溶解在EtOAc中并用水洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。通过在EtOAc中的快速色谱法纯化残余物以得到橙棕色固体。电磁波（短波⁺)=420.9，MW：420.18 计算：C₂₃H₁₅F_3个否_4个欧。

例 27

(4-tert-Butylo-fenylo)-[5-(quinolin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-amina

按照类似于制备 III 和实施例 26 中所述的方法制备标题化合物。MS (MH⁺)=409.2，C 的计算质量为 408.20₂₆H₂₄否_4个欧。

例 28

[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(喹啉-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺

标题化合物通过类似于制备 III 和实施例 26 中所述的方法制备。MS (MH⁺)=499.2; 498.19 为 C 计算₂₈H₂₇氯化氮_6个欧。

例 29

[3-(1-metil-pirolidin-2-ylometoksy)-4-trifluorometilo-fenylo]-[5-(quinolin-4-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ylo]-amina

标题化合物通过与制备 III 和 XV 以及实施例 26 中所述类似的方法制备。MS (MH⁺)=534.3, 533.2;计算：C₂₉H₂₆F_3个否_5个欧_2个.

例 30

[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(2-甲基氨基-吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺

Etap A：4-(4-benzyloksyfenoksy)-2-chloropirymidyna。

在室温下向搅拌的NaH悬浮液（0.5g 60%油分散体，12.6mmol）中加入4-苄氧基苯酚（2.40g，12.0mmol）。在加入2,4-二氯嘧啶(1.79 g, 12.0 mmol)之前将混合物搅拌10分钟。有轻微的放热。将反应搅拌 2 小时并用饱和 NaHCO3 水溶液淬灭_3个.将反应混合物用EtOAc稀释，分离各层并将有机层用2N NaOH洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后用Na干燥_2个然后_4个.将有机层过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物，经 1H-NMR 检测发现有少量杂质。电磁波（短波⁺)=不适用； C 的计算值 312.76₁₇H₁₃氯化氮_2个欧_2个.

Etap B：[4-(4-benzyloksy-fenoksy)-pirimidin-2-ylo]-metiloamina。

在 0°C 下，将 4-(4-苄氧基-苯氧基)-2-氯-嘧啶（步骤 A，2.03 g，6.49 mmol）溶解在密封管中的 10 mL DMSO 中。 2N通道_3个氨氮_2个（在 THF 中）（4.9 毫升，9.7 毫摩尔）并将管密封，首先在室温下加热 2 小时，然后在搅拌下在 70°C 下加热 2 小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩至在DMSO中的溶液。将粗溶液稀释在 Et 中_2个添加0和1N NaOH(aq)。分离各层并将有机层用水洗涤数次，然后用盐水洗涤。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。使用己烷/EtOAc梯度通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到标题化合物，为白色固体。电磁波（短波⁺)=308.3; C 的计算值 307.36₁₈H₁₇否_3个欧_2个.

Etap C：4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯酚。

[4-(4-苄氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲胺（步骤 B，0.75 g，2.44 mmol）溶解在 5 mL 甲醇和 10 mL 乙酸乙酯中。将 10 wt% Pd/C (0.15 g) 添加到氩气脱气溶液中。将反应混合物在室温下在 1 atm H2 下剧烈搅拌_2个气4天。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=218.1; C 的计算值 217.23₁₁H₁₁否_3个欧_2个.

Etap D：4-(2-间氨基吡啶-4-yloksy)-2-硝基苯酚。

在室温下将 4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯酚（步骤 C，0.20 g，0.92 mmol）溶解在 5 mL AcOH 中。烟硝酸_3个(0.064 g, 0.92 mmol) 用约 0.012 mL 水稀释，然后在 1 分钟内滴加到反应中。将反应混合物搅拌 18 小时，然后缓慢加入 40 mL 饱和 NaHCO3 水溶液中_3个并用CH萃取_2个钾_2个.有机层用 NaHCO3 洗涤_3个和盐水，用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。使用己烷/EtOAc梯度，通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=263.1; C 的计算值 262.23₁₁H₁₀否_4个欧_4个.

Etap E：2-氨基-4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯酚。

将 4-(2-甲基氨基嘧啶-4-基氧基)-2-硝基苯酚（步骤 D，0.163 g，0.620 mmol）溶解在 7 mL 的 MeOH 和 15 mL 的 EtOAc 中。将 10 wt% Pd/C (0.08 g) 添加到氩气脱气溶液中。将反应混合物在室温下在 1 atm H2 下剧烈搅拌_2个通气 18 小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩至干，得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=233.1; C 的计算 MW 232.24₁₁H₁₂否_4个欧_2个.

F相：[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(2-甲基氨基-吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺。

对于 2-amino-4-(2-methylamino-pyrimidin-4-yloxy)-phenol（步骤 E，0.143 g，0.616 mmol）在 30 mL CH 中的溶液_3个在 5 分钟内将 CN 滴加到 1-(2-氯-5-异硫氰基苄基)-4-甲基哌嗪 (0.174 g, 0.616 mmol) 在 10 mL CH 中的溶液中_3个中国.将反应在室温下搅拌18小时。反应混合物用 10 ml CH 稀释_3个加入 CN，然后加入 EDC (0.118 g, 0.616 mmol)。将反应混合物在80℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将粗混合物溶于 EtOAc 和 H2_2个O. 分层，有机层用盐水洗涤，用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析和硅胶板的组合纯化残余物，得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=480.2; C 的 MW 计算值为 479.97₂₄H₂₆氯化氮₇欧_2个.

例 31

[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺

标题化合物的制备类似于上述实施例 30 中的程序，起始于 4,6-二氯-嘧啶。电磁波（短波⁺)=480.5; C 的 MW 计算值为 479.97₂₄H₂₆氯化氮₇欧_2个.

例 32

4-{2-[4-Chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic methylamide

步骤 A：4-(4-苄氧基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺

在室温下向搅拌的 NaH 悬浮液（2.24 g 60% 油分散体，55.9 mmol）中加入 4-苄氧基苯酚（11.2 g，55.9 mmol）。将混合物搅拌 10 分钟，然后添加 4-氯吡啶-2-甲酸甲基酰胺（实施例 2，步骤 A，3.18 g，18.6 mmol）。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后在75℃搅拌2小时，最后在85℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和 NaHCO3 水溶液淬灭_3个, 然后用 Et 稀释_2个O 和 6N NaOH。分离各层，有机层用 6N NaOH 洗涤两次，用盐水洗涤一次，用 Na 干燥_2个然后_4个过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为淡橙红色固体。电磁波（短波⁺)=335.1; C 的 MW 计算值 334.38₂₀H₁₈否_2个欧_3个.

步骤B：4-{2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-苯并恶唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。

标题化合物的制备类似于上述实施例 30，步骤 C 至 F. MS (MH⁺)=507.4; C 的 MW 计算值 506.99₂₆H₂₇氯化氮_6个欧_3个.

示例 33-39

使用适当的异硫氰酸酯，类似于上述实施例32中所述的程序制备以下化合物。

表 4

他们是。

结构

蝴蝶。公式

蝴蝶。磅

电磁波（短波⁺)

33

C₂₅H₂₄氯化氮_5个欧_4个

493,95

494,3

34

C₂₅H₂₄氯化氮_5个欧_3个

477,95

478,1

35

C₂₃H₁₇否_5个欧_3个

411.42

412.1

36

C₂₆H₂₆氯化氮_5个欧_4个

507,98

508.2

37

C₂₀H₁₅氯化氮_4个欧_3个

394,82

395,1

38

C₂₀H₁₅溴化氮_4个欧_3个

439,27

441,0

39

C₂₃H₂₂否_4个欧_3个

402.46

403.2

例 40

([4-chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ilomethylo)-phenylo]-[5-(quinolina-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-amine)

Etap A：2-nitro-4-(quinolin-4-yloksy)-fenol。

标题化合物的制备类似于上述实施例 30 的步骤 A、C 和 D，从 4-氯喹啉开始。

Etap B：2-amino-4-(quinolin-4-yloksy)-fenol。

将 2-Nitro-4-(quinolin-4-yloxy)-phenol（步骤 A，200 mg）在 0 °C 溶解在 THF（50 mL）中，加入 AcOH（0.88 mL），然后加入锌粉（2.3 g） .将混合物在室温下搅拌1.5小时并通过垫过滤。蒸发溶剂，将残余物溶于CH_2个钾_2个并用 1M NaOH 洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发，得到标题化合物，为棕色固体。

Krok C: ([4-chloro-3-(4-methylo-piperazin-1-ilomethylo)-phenylo]-[5-(quinolin-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-amine)

标题化合物的制备类似于上文实施例 30 步骤 F 中所述的程序。 MS (MH⁺)=500.2; C 的 MW 计算值 500.00₂₈H₂₆氯化氮_5个欧_2个.

例 41

[4-cloro-3-(1-methyl-pyrolidin-2-ilometoksy)-fenylo]-[5-(quinolin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ylo]-amina

标题化合物通过类似于实施例 40 所述的方法制备。MS (MH⁺)=501.2; C 的 MW 计算值 500.99₂₈H₂₅氯化氮_4个欧_3个.

例 42

[3-(1-methyl-pyrolidin-2-ilometoksy)-4-trifluorometilo-fenylo]-[5-(quinolin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ylo]-amina

标题化合物通过类似于实施例 40 所述的方法制备。MS (MH⁺)=535.2; C 的 MW 计算值为 534.54₂₉H₂₅F_3个否_4个欧_3个.

例 43

否^5个-(4-喹啉)-N^2个-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-苯并恶唑-2,5-二胺

A 阶段：2-Nitro-4-(quinoline-4-ylamino)-phenol

在室温下将 TFA (0.57 ml) 添加到 4-氯喹啉 (0.48 mg, 2.9 mmol) 和 4-氨基-2-硝基苯酚 (0.45 g, 2.9 mmol) 在 i-PrOH (4 ml) 中的悬浮液中。将反应混合物在密封管中于130℃加热2小时。冷却时沉淀出固体。过滤固体并用 i-PrOH 洗涤，得到 2-硝基-4-(喹啉-4-基氨基)-苯酚。

克罗克乙：N^5个-(4-喹啉)-N^2个-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-苯并恶唑-2,5-二胺。

标题化合物通过类似于实施例30，步骤E和F的程序，使用合适的异硫氰酸酯制备。 (MH⁺)=421.1;计算分子量 420.4；对于 C₂₃H₁₅F_3个否_4个欧。

例 44

否^2个-(4-Chloro-3-(((2S)-1-metil-2-pyrrolidinil)methoxy)fenil)-N^5个-(4-chinolinylo)-1,3-benzoksazolo-2,5-diamina

使用合适的异硫氰酸酯，通过类似于实施例43中所述的程序制备标题化合物。 (MH⁺)=500.2; MW 计算值 500.0；对于 C₂₈H₂₆氯化氮_5个欧_2个.

例 45

5-((6,7-双(甲氧基)-4-喹啉基)氧基)-N-(4-氯-3-((4-metil-1-哌嗪基)metil)fenil)-1,3-苯并恶唑- 2-胺

A阶段：6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉

向3,4-二甲氧基-5-苯胺基苯乙酮(6 g, 30.7 mmol)在二恶烷(90 mL)中的搅拌溶液中加入固体NaOt-Bu (7 g, 73 mmol)。将混合物搅拌30分钟并加入甲酸乙酯(16ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并将水(5mL)加入悬浮液中。继续搅拌 10 分钟，然后将混合物用 1N HCl 水溶液中和，滤出固体，用 HCl 洗涤_2个O，用乙醚冲洗，然后减压干燥。获得米绿色固体。

B阶段：4-氯-6,7-二甲氧基喹啉

将 6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉（步骤 A，7.8 g）溶解在 POCl_3个(45 ml) 并在 85°C 下加热 3 小时。将混合物冷却至室温，POCl_3个蒸发，所得油状物通过在 0°C 下加入冰来淬灭。将水相碱化至pH 8并且沉淀出固体。将固体过滤并真空干燥，得到 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。

C阶段：5-((6,7-双(甲氧基)-4-喹啉基)oxi)-N-(4-氯-3-((4-metil-1-哌嗪基)metil)fenil)-1,3 -苯并恶唑-2-胺

标题化合物通过类似于实施例37的程序使用4-氯-6,7-二甲氧基喹啉制备（步骤C）。 (MH⁺)=560.2; MW计算值560.05；对于 C₃₀H₃₀氯化氮_5个欧_4个.

例 46

N-(4-Chloro-3-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-1,3-benzoxazol- 2-胺

步骤 A：4-(4-苄氧基-苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1 g, 6,5 mmol), 4-benzyloxyphenol (1,5 g, 7,5 mmol) 和 Et 的混合物_3个N:TFA (1.2 mL) 在 150°C 下加热 96 小时。通过 HPLC 质谱监测化合物的形成。使用己烷/EtOAc (100/0 至 0/100) 梯度，直接在硅胶上纯化粗产物，得到 4-(4-苄氧基-苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b] ] 吡啶。

步骤 B：N-(4-氯-3-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-1,3 -苯并恶唑-2-胺。

标题化合物通过与实施例30步骤C至F类似的程序使用合适的异硫氰酸酯制备。 (MH⁺)=488.98;计算质量 488.2；对于 C₂₆H₂₅氯化氮_6个欧_2个.

例 47

N-(4-氯-3-(((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲氧基)苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-1， 3-苯并恶唑-2-胺

标题化合物通过类似于实施例46中所述的程序使用合适的异硫氰酸酯制备。 (MH⁺)=489.97; C 的计算 MW 490.2₂₆H₂₄氯化氮_5个欧_3个.

例 48

N-Butylo-5-(4-chinolinyloksy)-1,3-benzoksazolo-2-amina

标题化合物通过类似于实施例40所述的程序使用适当的异硫氰酸酯制备。 (MH⁺)=334.2; C 的 MW 计算值 333.39₂₀H₁₉否_3个欧_2个.

例 49

4-((2-((4-chloro-3-(((2S)-1-metil-2-pyrrolidinyl)methoxy)fenil)amino)-7-fluoro-1,3-benzoxazol-5-yl）oxy )-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

使用4-苄氧基-3-氟苯酚，通过类似于实施例32中所述的程序制备标题化合物。 (MH⁺)=526.2; C 的 MW 计算值为 525.97₂₆H₂₅氟化氮_5个欧_4个.

例 50

N-(4-cloro-3-((2-(metoksy)etylo)oksy)fenylo)-5-(4-chinolinyloksy)-1,3-benzoksazolo-2-amina

步骤 A：1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯

向 5-硝基-2-氯苯酚（1.0 g，5.8 mmol）和 2-甲氧基氯乙烷（2.6 mL，28.8 mmol）在 DMF（20 mL）中的溶液中加入 K。_2个骗子_3个（2.4 克，17.4 毫摩尔）。将悬浮液在80℃下搅拌18小时。冷却后，过滤混合物，用EtOAc洗涤盐并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在 EtOAc 中并用 NaOH (1N) 洗涤两次并用 H_2个O. EtOAc 层用 MgSO4 干燥_4个并真空浓缩。使用己烷/EtOAc(100/0至50/50)梯度在硅胶上纯化粗产物，得到1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-苯。

Etap B：4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺

按照类似于制备 V 所述的程序制备标题化合物。

C阶段：N-(4-氯-3-((2-(甲氧基)乙基)肟)苯腈)-5-(4-喹啉氧基)-1,3-苯并恶唑-2-胺

标题化合物通过类似于实施例40所述的程序使用适当的异硫氰酸酯制备。 (MH⁺)=462.2; C 的 MW 计算值 461.91₂₅H₂₀氯化氮_3个欧_4个.

本发明包括的其他化合物示于下表5-8中。

表 5

#

R

R^1个

X

C^1个

51.

2-氯苯基

4-吡啶基

欧

氨氮

52.

5-苯并咪唑基

4-吡啶基

小号

氨氮

53.

2-氯苯基

4-吡啶基

欧

好的

54.

2-喹啉

4-吡啶基

欧

好的

55.

2-苯并噻唑基

4-吡啶基

小号

好的

56.

2-苯并咪唑基

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

CH_2个

好的

57.

5-苯并咪唑基

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

好的

58.

5-苯并咪唑基

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

小号

好的

59.

4-氯苯基

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

60.

3,4-二氯苯基

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

氨氮

氨氮

61.

4-氟苯基

4-喹啉

CH_2个

氨氮

62.

3-氯苯基

4-喹啉

小号

氨氮

63.

3通道_3个(C=O)NH-苯基

欧

氨氮

64.

3-H_2个N(C=O)苯基

欧

氨氮

65.

3-氟苯基

4-喹啉

氨氮

氨氮

66.

3-氟-4-甲氧基苯基

4-喹啉

欧

氨氮

67.

3-氟-4-甲基苯基

4-喹啉

欧

氨氮

68.

4-溴苯基

6,7-dimetoxi-4-quinolil

氨氮

氨氮

69.

4-溴-3-CF_3个苯基

3-甲基-4-吡啶基

欧

氨氮

70.

4-溴苯基

3通道_3个(C=O)NH-4-吡啶基

欧

氨氮

71.

4-苯氧苯基

3通道_3个NH(C=O)-苯基

小号

氨氮

72.

3-苯氧苯基

3通道_3个NH(C=O)-苯基

欧

氨氮

73.

4-联苯

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

74.

4-环己基苯基

2-MeNH-4-嘧啶基

氨氮

氨氮

75.

3-异喹啉

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

76.

3-喹啉

2-MeNH-4-

欧

氨氮

77.

4-嘧啶尼

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

78.

5-异吲哚

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

79.

嘧啶

80.

4-吡啶基

欧

氨氮

81.

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

82.

4-吡啶基

欧

氨氮

83.

欧

氨氮

84.

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

85.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

86.

4-吡啶基

欧

氨氮

87.

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

88.

4-吡啶基

欧

氨氮

89.

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

90.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

91.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

92.

4-吡啶基

欧

氨氮

93.

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

94.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

95.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

96.

4-吡啶基

欧

氨氮

97.

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

98.

4-喹啉

欧

氨氮

99.

4-喹啉

欧

氨氮

100。

欧

氨氮

101.

欧

氨氮

102.

欧

氨氮

103.

欧

氨氮

104.

欧

氨氮

105.

欧

氨氮

106.

欧

氨氮

107.

欧

氨氮

108.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

109.

欧

氨氮

110.

欧

氨氮

111.

欧

氨氮

112.

欧

氨氮

113.

欧

氨氮

114.

欧

氨氮

115.

欧

氨氮

116.

欧

氨氮

117.

欧

氨氮

118.

欧

氨氮

119.

欧

氨氮

120.

欧

氨氮

121.

欧

氨氮

122.

欧

氨氮

123.

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

124.

4-吡啶基

欧

否

125.

3通道_3个NH(C=O)-4-吡啶基

欧

氨氮

126.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

表 6

#

R^1个

R

X

C^1个

127.

2-氯苯基

4-吡啶基

欧

氨氮

128.

5-苯并咪唑基

4-吡啶基

小号

氨氮

129.

2-氯苯基

4-吡啶基

欧

好的

130.

2-喹啉

4-吡啶基

欧

好的

131.

2-苯并噻唑基

4-吡啶基

小号

好的

132.

2-苯并咪唑基

3通道_3个NH(C═O)—

CH_2个

好的

4-吡啶基

133.

5-苯并咪唑基

3通道_3个NH(C═O)—

欧

好的

4-吡啶基

134.

6-苯并咪唑基

3通道_3个NH(C═O)—

小号

好的

4-吡啶基

135.

4-氯苯基

3通道_3个NH(C═O)—

欧

氨氮

4-吡啶基

136.

3,4-二氯苯基

3通道_3个NH(C═O)—

氨氮

氨氮

4-吡啶基

137.

4-氟苯基

4-喹啉

CH_2个

氨氮

138.

3-氯苯基

4-喹啉

小号

氨氮

139.

3通道_3个(C=O)NH-苯基

欧

氨氮

140.

3-H_2个N(C=O)苯基

欧

氨氮

141.

3-氟苯基

4-喹啉

氨氮

氨氮

142.

3-氟-

4-喹啉

欧

氨氮

4-甲氧苯尼

143.

3-氟-

4-喹啉

欧

氨氮

4-甲基苯基

144.

4-溴苯基

6,7-dimetoksy-

氨氮

氨氮

4-喹啉

145.

4-溴-3-CF_3个苯基

3-甲基-

欧

氨氮

4-吡啶基

146.

4-溴苯基

3通道_3个(C=O)NH—

欧

氨氮

4-吡啶基

147.

4-苯氧苯基

3通道_3个NH(C═O)—

小号

氨氮

苯基

148.

3-苯氧苯基

3通道_3个NH(C═O)—

欧

氨氮

苯基

149.

4-联苯

2-MeNH-4-

欧

氨氮

嘧啶

150。

4-环己基苯基

2-MeNH-4-

氨氮

氨氮

嘧啶

151.

3-异喹啉

2-MeNH-4-

欧

氨氮

嘧啶

152.

3-喹啉

2-MeNH-4-

欧

氨氮

153.

4-嘧啶尼

2-MeNH-4-

欧

氨氮

嘧啶

154.

5-异吲哚

2-MeNH-4-

欧

氨氮

155.

嘧啶

156.

4-吡啶基

欧

氨氮

157.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

158.

4-吡啶基

欧

氨氮

159.

欧

氨氮

160.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

161.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

162.

4-吡啶基

欧

氨氮

163.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

164.

4-吡啶基

欧

氨氮

165.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

166.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

167.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

168.

4-吡啶基

欧

氨氮

169.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

170.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

171.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

172.

4-吡啶基

欧

氨氮

173.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

174.

4-喹啉

欧

氨氮

175.

4-喹啉

欧

氨氮

176.

欧

氨氮

177.

欧

氨氮

178.

欧

氨氮

179.

欧

氨氮

180。

欧

氨氮

181.

欧

氨氮

182.

欧

氨氮

183.

欧

氨氮

184.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

185.

欧

氨氮

186.

欧

氨氮

187.

欧

氨氮

188.

欧

氨氮

189.

欧

氨氮

190.

欧

氨氮

191.

欧

氨氮

192.

欧

氨氮

193.

欧

氨氮

194.

欧

氨氮

195.

欧

氨氮

196.

欧

氨氮

197.

欧

氨氮

198.

欧

氨氮

199.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

200。

4-吡啶基

欧

否

201.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

202.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

表 7

#

R

R^1个

X

C^1个

203.

欧

氨氮

204.

欧

氨氮

205.

欧

氨氮

206.

欧

氨氮

207.

欧

氨氮

208.

欧

氨氮

209.

欧

氨氮

210.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

211.

欧

氨氮

212.

欧

氨氮

213.

欧

氨氮

214.

欧

氨氮

215.

欧

氨氮

216.

欧

氨氮

217.

欧

氨氮

218.

欧

氨氮

219.

欧

氨氮

220。

欧

氨氮

221.

欧

氨氮

222.

欧

氨氮

223.

欧

氨氮

224.

欧

氨氮

225.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

表 8

#

R

R^1个

X

C^1个

R^4个

226.

4-吡啶基

欧

氨氮

CH_3个

227.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

等

228.

4-吡啶基

欧

氨氮

CH_3个

229.

欧

氨氮

CH_3个

230。

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

CH_3个

231.

2-MeNH-4-嘧啶基

欧

氨氮

CH_3个

232.

4-吡啶基

欧

氨氮

CH_3个

233.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

CH_3个

234.

4-吡啶基

欧

氨氮

CH_3个

235.

3通道_3个NH(HIGH)-4-吡啶地尔

欧

氨氮

CH_3个

示例 236

[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺

步骤 A：4-(3,4-二硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉

将 6,7-二甲氧基-4-氯喹啉 (0.35 g, 1.6 mmol) 和 3,4-二硝基苯酚 (0.85 g, 4.6 mmol) 的混合物在 150°C 下加热 4 小时。将混合物冷却至室温并加入MeOH。将反应混合物搅拌3小时。过滤沉淀并用 MeOH 洗涤，得到 4-(3,4-二硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉。

Krok B：4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯并-1,2-二胺

将 4-(3,4-二硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉（步骤 a，0.256g）溶解在 THF（40ml）中，加入 HOAc（1ml），然后加入锌粉（1.3g）。将混合物在室温下搅拌3小时并通过垫过滤。蒸发溶剂并将残余物用1M NaOH洗涤并用EtOAc萃取。将有机相干燥、过滤并蒸发，得到标题化合物。

Etape C：[4-Chloro-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-amine

标题化合物通过类似于实施例26中所述的程序使用合适的异硫氰酸酯制备。 (MH⁺)=559; C 的计算值 558.2₃₀H₃₁氯化氮_6个欧_3个.

示例 237

(4-chlorofenilo)-[5-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-amine

步骤 A：4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-硝基苯胺

将 4-氨基-3-硝基苯酚（0.8 g，5.34 mmol，1.2 eq）在 DMSO（3.8 mL，5x）中的溶液用 KOt-Bu（0.6 g，5. 34 mmol，1.2 eq）处理并将混合物在室温下搅拌2小时。用 4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉 (1.0 g, 4.45 mmol, 1.0 eq) 和 K 处理内容物。_2个骗子_3个(0.33 g, 2.4 mmol, 0.53 eq)，然后在 110°C 下加热 16 小时。将混合物冷却至室温，用 EtOAc 稀释并用 NaHCO3 洗涤_3个（坐下）。为除去乳液，将混合物通过硅藻土过滤，然后将有机层用盐水、1N NaOH、然后再次用盐水洗涤。有机部分用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并蒸发，得到标题化合物，为棕色固体。硕士（高级硕士⁺)=343.1; C 的计算值 342.31₁₆H₁₄否_4个欧_5个.

Krok B：4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-苯并-1,2-二胺

将 4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-硝基苯胺（步骤 A，1 g，2.9 mmol）溶解在 EtOH（200 mL）和冰醋酸（10 mL）中，并置于氮气气氛下.加入 Pd/C，反应混合物用 H_2个将混合物在 H 下搅拌_2个在 55 psi 下持续 18 小时。通过过滤除去催化剂并将溶液真空浓缩。将残余物溶解于MeOH/H_2个嗨小_4个添加OH以调节pH至10并蒸发溶剂。使用 0-100% 90:10:1 (CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) 得到标题化合物，为橙色固体。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 312.32₁₆H₁₆否_4个欧_3个.

Krok C: (4-chloro-fenilo)-[5-(6,7-dimethoxy-quinazolin-4-yloxy)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amine

使用合适的硫代异氰酸酯，类似于实施例1制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=448.1; C 的计算值 447.87₂₃H₁₈氯化氮_5个欧_3个.

示例 238

[4-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-[5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺

使用合适的硫代异氰酸酯，类似于实施例237制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=575.1; C 的计算值 574.21₃₀H₃₁氯化氮_6个欧_4个.

示例 239

[4-氯-3-((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[5-(2-甲基氨基-吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺

Etap A：4-(4-benzyloksyfenoksy)-2-chloropirydyna

在室温下在 DMF (20 mL) 中搅拌，向 NaH（0.739 g 的 60 wt% 油分散体，18.48 mmol）的搅拌悬浮液中添加 4-苄氧基苯酚（3.70 g，18.48 mmol）。将混合物搅拌 10 分钟，然后冷却至 0°C 并加入 2,4-二氯吡啶 (2.734 g, 18.48 mmol)。将反应混合物温热至室温。搅拌 60 小时后，用饱和 NaHCO3 水溶液淬灭反应_3个然后用2N NaOH碱化。粗产物用乙醚萃取两次_2个O. 有机层用 2N NaOH 洗涤 3 次，用盐水洗涤一次，然后合并并用 Na 干燥_2个然后_4个, 过滤并真空干燥。粗残留物在硅胶柱上用己烷/EtOAc洗脱，得到分离的标题化合物，为主要区域异构体。

B阶段：[4-(4-苄氧基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲胺

在装有搅拌器的密封的 350 毫升管中，将混合物在 0°C 下合并。 (1.3 mL, 7.47 mmol) 和 CH_3个氨氮_2个(4.1 mL 2N 的 THF 溶液，8.15 mmol)。将反应混合物在100℃加热7天。在此期间，额外的 CH_3个氨氮_2个在不同的四天添加溶液（总共 70 毫升）。将反应混合物冷却至室温并用1N NaOH和Et稀释_2个O 蒸发 THF 后。分层后，有机层用 1N NaOH 洗涤 3 次，然后用盐水洗涤。粗残留物在硅胶柱上用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。

C阶段：4-(2-甲氨基吡啶-4-基氧基)-苯酚

标题化合物通过类似于实施例 30 的步骤 C 所述的程序制备。

D阶段：4-(2-甲氨基吡啶-4-基氧基)-2-硝基苯酚

标题化合物通过类似于实施例 30 的步骤 D 所述的程序制备。

E阶段：2-amino-4-(2-methylamino-pyridin-4-yloxy)-phenol

标题化合物通过类似于实施例 30 的步骤 E 所述的程序制备。

Etap F：[4-氯-3-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[5-(2-甲基-氨基-吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺

对于 2-氨基-4-(2-甲基氨基-吡啶-4-基氧基)-苯酚（步骤 e，84 毫克，0.363 毫摩尔）在 CH 中的搅拌 RT 溶液_3个加入 CN (10 mL) 和 DMF (2 mL) (2S)-2-(2-chloro-5-isothiocyanatophenoxymethyl)-1-methylpyrrolidine (102.7 mg, 0.363 mmol)。第二天CH_3个蒸发 CN 并将粗混合物用 1N NaOH 和 EtOAc 稀释。层已分离。水层用EtOAc萃取3次，合并的有机层用1N NaOH洗涤一次并用盐水洗涤一次。然后将有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。通过硅胶薄层色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。电磁波（短波⁺)=480.2; C 的计算值 479.17₂₅H₂₆氟化氮_5个欧_3个.

示例 240

4-{2-[4-Chloro-3-((2S)-1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic amide

步骤A：4-氯吡啶-2-羧酸酰胺

氨水_4个在 0 °C 下，将 OH（40%，250 mL）逐滴添加到 4-氯吡啶-2-碳酰氯（75 g，533 mmol）在 EtOAc 中的悬浮液中。添加后，温度升至30℃。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在不搅拌的情况下在室温下保持12小时。将 MTBE (250 mL) 添加到混合物中并过滤所得乳液。固体用EtOAc洗涤。 MTBE/EtOAc 层用水洗涤两次并用 5% Na_2个骗子_3个, 然后用 MgSO4 干燥_4个并真空浓缩。将所得固体悬浮于EtOAc中数次并过滤得到所需化合物。

步骤 B：4-(4-苄氧基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸酰胺

标题化合物通过类似于实施例 32 步骤 A 所述的程序制备。 MS (MH⁺)=321.1; C 的计算值 320.35₁₉H₁₆否_2个欧_3个.

步骤C：4-(4-羟基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸酰胺

标题化合物通过类似于实施例 30 的步骤 C 所述的程序制备。

步骤D：4-(4-羟基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸酰胺

标题化合物通过类似于实施例 30 的步骤 D 所述的程序制备。

步骤E：4-(3-氨基-4-羟基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸酰胺

标题化合物通过类似于实施例 30 的步骤 E 所述的程序制备。

Etapa F: amida do acido 4-{2-[4-cloro-3-((2S)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxílico

对于 4-(3-氨基-4-羟基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸酰胺（步骤 d，217 毫克，0.884 毫摩尔）在 CH 中的搅拌 RT 溶液_3个加入 CN (30 mL) 和 DMF (3 mL) (2S)-2-(2-chloro-5-isothiocyanatophenoxymethyl)-1-methylpyrrolidine (208 mg, 0.737 mmol)。第二天CH_3个蒸发 CN 并将粗混合物用 1N NaOH 和 EtOAc 稀释。层已分离。水层用EtOAc萃取3次，合并的有机层用1N NaOH洗涤一次并用盐水洗涤一次。然后将有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。 (MH⁺)=494.2; C 的计算值 493.15₂₅H₂₄氯化氮_5个欧_4个.

示例 241

4-{2-[4-Chloro-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic amide

标题化合物由 4-(3-氨基-4-羟基苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺和相应的异硫氰酸酯通过类似于实施例 240 中所用的方法制备。 MS (MH⁺)=494.2; C 的计算值 493.15₂₅H₂₄氯化氮_5个欧_4个.

示例 242

4-{2-[4-Chloro-3-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylico methylamide

使用合适的硫代异氰酸酯，类似于实施例32制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=522.1; C 的计算值 521.18₂₇H₂₈氯化氮_5个欧_4个.

示例 243

4-{2-[4-Chloro-3-(piperidin-4-ylmethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxílico methylamide

步骤A：4-(5-氨基-2-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用4-(2-氯-5-硝基苯氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，类似于制备V制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 340.16₁₇H₂₅氯化氮_2个欧_3个.

步骤B：4-(2-氯-5-异硫氰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用合适的苯胺类似于制备III制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 382.11₁₈H₂₃氯化氮_2个欧_3个S.

步骤C：4-{2-氯-5-[5-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基氨基]-苯氧基甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用合适的硫代异氰酸酯，类似于实施例32制备标题化合物。该化合物粗品用于下一反应。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算结果为 607.22₃₁H₃₄氯化氮_5个欧_6个.

步骤D：4-{2-[4-氯-3-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基氨基]-苯并恶唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺

将 4-{2-Chloro-5-[5-(2-methylcarbamoyl-pyridin-4-yloxy)-benzoxazol-2-ylamino]-phenoxymethyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 溶于 TFA ( 2ml ).在室温下搅拌 2 小时后，将混合物真空浓缩并溶解在 EtOAc 中，依次用 NaOH 和 NaHCO3 洗涤_3个（坐下）。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并蒸发。通过制备型 HPLC 纯化后获得标题化合物，为白色固体。硕士（高级硕士⁺)=508.1; C 的计算值 507.17₂₆H₂₆氯化氮_5个欧_4个.

示例 244

4-{2-[4-Chloro-3-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylico methylamide

使用合适的硫代异氰酸酯，类似于实施例32制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=550.1; C 的计算值 549.21₂₉H₃₂氯化氮_5个欧_4个.

示例 245

4-{7-Chloro-2-[4-chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic methylamide

使用合适的硫代异氰酸酯，从 4-苄氧基-3-氯苯酚（实施例 257，步骤 A）和 4-氯吡啶-2-甲酸甲基酰胺开始，类似于实施例 261 制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=541.1; C 的计算值 540.14₂₆H₂₆钾_2个否_6个欧_3个.

示例 246

4-[2-{4-chloro-3-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-phenylamino}-benzoxazol-5-yloxy)-pyridine-2-carboxylic methylamide

将 4-(3-氨基-4-羟基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲酰胺（如实施例 32 所述制备，200 毫克，0.8 毫摩尔，1.0 当量）溶于 CH_3个CN (15 ml) 和 {2-[4-(2-chloro-5-isothiocyanato-benzyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-dimethylamine (如制备 III 所述制备，CH_3个使用 CN 代替 CH 作为溶剂_2个钾_2个, 260 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq) 作为 CH_3个滴加 CN 溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加EDC(150mg，0.8mmol，1.0eq)并将反应混合物在80℃加热2小时。将混合物浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(0-10% MeOH/CH_2个钾_2个/1% 氨氮_4个OH)，然后在反相 Gilson 柱上纯化，得到 4-[2-{4-chloro-3-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-phenylamino}-benzoxazol-5 - Yloxy)-pyridine-2-carboxylic acid methylamide。 MS m/z=564.3 (M+H)+ 计算的 C₂₉H₃₄氯化氮₇欧_3个：564.09。

示例 247

S-[4-Cloro-3-(1-izopropilopirolidin-2-ilometoksy)-fenylo]-[5-(1H-pyrolo[2,3-b]pyridin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ilo]-阿米娜

步骤 A：S-2-(2-氯-5-硝基苯氧基甲基)-1-异丙基-吡咯烷

将 S-2-(2-Chloro-5-nitro-phenoxymethyl)-pyrrolidine (Preparation X, 3.0 g, 11 mmol, 1.0 eq) 溶于 CH_2个钾_2个（100 毫升）我（CH_3个)_2个Dodane C(O)（6.4 g，11 mmol，1.0 rpm），含 Na(AcO)_3个BH (3.3 g, 16 mmol, 1.4 eq.) 将反应混合物在室温下搅拌 16 小时。加入2N NaOH(水溶液，100mL)并将双相混合物在室温下搅拌16小时。混合物用CH稀释_2个钾_2个和 2N NaOH，分离各层。有机层用1N HCl萃取，水层用NaOH颗粒碱化。用EtOAc萃取并用2N NaOH洗涤。有机层用 MgSO4 干燥_4个过滤并浓缩得到2-(2-氯-5-硝基-苯氧基甲基)-1-异丙基-吡咯烷。 CH_2个钾_2个将该层浓缩以获得更多物质。

Krok B：S-[4-Cloro-3-(1-izopropilopirolidin-2-ilometoksy)-fenylo]-[5-(1H-pyrolo[2,3-b]pyridin-4-yloksy)-benzoksazol-2- ylo]-amina

将 2-Amino-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-phenol (0.2 g, 0.83 mmol, 1.0 eq) 溶解在 10 mL THF/2 .5 ml DMF（无水).滴加 THF 溶液（无水）形式的 S-2-（2-氯-5-硝基苯氧基甲基）-1-异丙基吡咯烷（步骤 A，0.26 g，0.83 mmol，1.0 eq）。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入 EDC（0.16 g，0.83 mmol，1.0 eq）并将反应混合物在 80 °C 下搅拌 2 h。将混合物冷却至室温并通过过滤除去形成的固体。所需产品的盐酸盐。将固体溶解在 EtOAc 中并用 NaHCO3 洗涤_3个（饱和水）。有机层用 MgSO4 干燥_4个，过滤并浓缩。 MTBE 用于将粘性油转化为固体。高真空干燥得到 S-[4-氯-3-(1-异丙基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基) -苯并恶唑-2-基]胺。质谱 m/z=518.2 (M+H)⁺为 C 计算₂₈H₂₈否_5个欧_3个: 517,19。

示例 248

4-{2-[4-chloro-3-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamine

步骤A：4-{2-[4-氯-3-(2-氯-乙氧基)-苯基氨基]-苯并恶唑-5-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺

加入 4-(3-氨基-4-羟基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺 (1.51 g, 5.824 mmol) 在 DMF (8 mL) 和 CH 中的搅拌 RT 溶液_3个向CN(80mL)中加入被一些相应的2-溴乙氧基污染的1-氯-2-(2-氯乙氧基)-4-异硫氰基苯(1.39g，约5.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天。添加 EDC（1.02 g，5.30 mmol）后，将反应加热至 50 °C 过夜。 CH_3个蒸发 CN 并将粗混合物用 1N NaOH 和 EtOAc 稀释。有机相用盐水洗涤，用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。粗残余物的硅胶色谱得到标题化合物。 (MH⁺)=473.1; C 的计算值 473.32₂₂H₁₈钾_2个否_4个欧_4个.

步骤 B: 4-{2-[-4-Chloro-3-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamine

4-{2-[4-Chloro-3-(2-chloro-ethoxy)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxylic methylamide (Step a, 156 mg, 0.33 mmol) 在含有 DMSO (1 ml) 和过量 DEA (0.5 ml) 的管。将反应混合物在搅拌下于85℃加热2天。将反应混合物用1N NaOH处理并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。通过硅胶薄层色谱纯化粗残余物得到标题化合物。 (MH⁺)=510.2; C 的计算值 509.18₂₆H₂₈氯化氮_5个欧_4个.

按照类似于步骤 B 中所述的程序，由适当的胺制备以下化合物。

摩尔。

他们是。

结构

公式

速度

硕士 (HM+)

249

C₂₄H₂₄氯化氮_5个欧_4个

481,15

482.1

4-{2-[4-氯-3-(2-

二甲氨基乙氧基)-

苯氨基]-苯并恶唑-

5-基氧基}-吡啶-2-

羧酸

甲酰胺

250

C₂₈H₃₁氯化氮_6个欧_4个

550,21

551,2

4-(2-{4-氯-3-[2-(3-

二甲基氨基-

吡咯烷-1-基)-

乙氧基]-苯基氨基}-

benzoxazol-5-iloksy)-

吡啶-2-羧酸

酸甲酰胺

251

C₂₇H₂₉氯化氮_6个欧_4个

536,19

537,2

4-(2-{4-氯-3-[2-(4-

甲基-哌嗪-1-基)-

乙氧基]-苯基氨基}-

benzoxazol-5-iloksy)-

吡啶-2-羧酸

酸甲酰胺

示例 252

4-{2-[4-Chloro-3-((2S)-1-isopropyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenylamino]-benzooxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxílico methylamide

标题化合物的制备类似于实施例 32 中所述的程序。MS(MH⁺) 536.2; 535.20 C 的计算质量₂₈H₃₀氯化氮_5个欧_4个

示例 253

酸 4-{2-[4-cloro-3-(tetra-hidro-furan-2-ylmethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxílico (4-pyrrolidin-1-yl-butyl )-酰胺

步骤 A：4-氯-吡啶-2-羧酸（4-吡咯烷-1-基-丁基）-酰胺

在0℃下向4-氯吡啶-2-碳酰氯(8.88g，49mmol)在THF(100ml)中的悬浮液中加入。 4-吡咯烷-1-基-丁胺（7.0 g，49 mmol）。将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物用 EtOAc 稀释，用 6N NaOH 水溶液洗涤数次，然后用盐水洗涤，用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。使用 CH 通过快速色谱纯化粗物质_2个钾_2个/甲醇/氨_4个OH（100%、0%、0% 至 90%、10%、1%）。合并纯级分并减压除去溶剂。获得标题化合物。

步骤 B：4-(4-苄氧基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺

标题化合物通过类似于实施例 32 步骤 A 所述的程序制备。 MS (MH⁺)=446.3; C 的计算值 445.57₂₇H₃₁否_3个欧_3个.

步骤C：4-(4-羟基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺

标题化合物通过与实施例 30 步骤 C 所述类似的方法制备。 MS (MH⁺)=356.2; C 的计算值 355.44₂₀H₂₅否_3个欧_3个.

步骤D：4-(4-羟基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺

对于 4-(4-羟基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺(步骤C，2.0g，5.6mmol)在HOAc(32mL)中的溶液，在转发。添加70% HNO 3 (0.56 g, 6.2 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。额外添加 70% HNO_3个在 10 分钟内逐滴加入 (0.56 g，6.2 mmol)，将反应混合物搅拌 2 小时，然后缓慢加入饱和 NaHCO3 水溶液中_3个并用CH萃取_2个钾_2个.有机层用 NaHCO3 洗涤_3个和盐水，用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物。质谱（MH+）=401.2； C 的计算值 400.44₂₀H₂₄否_4个欧_5个.

步骤E：4-(3-氨基-4-羟基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺

标题化合物通过类似于实施例 30 的步骤 E 所述的程序制备。

F阶段：acido 4-{2-[4-chloro-3-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)-phenylamino]-benzoxazol-5-yloxy}-pyridine-2-carboxílico (4-pyrrolidin-1-yl-butyl) -酰胺

在室温下加入 4-(3-氨基-4-羟基苯氧基)吡啶-2-甲酸 (4-吡咯烷-1-基-丁基)酰胺 (步骤 E, 162 毫克, 0.438 毫摩尔) 的室温搅拌溶液CH_3个加入 CN (20 mL) 和 DMF (2 mL) 2-(2-氯-5-异硫氰基苯氧基甲基)四氢呋喃 (112 mg, 0.417 mmol)。第二天CH_3个蒸发 CN 并将粗混合物用 1N NaOH 和 EtOAc 稀释。层已分离。水层用EtOAc萃取3次，合并的有机层用1N NaOH洗涤一次并用盐水洗涤一次。有机层用Na干燥_2个然后_4个，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物，为黄色固体。硕士（高级硕士⁺)=606.3; C 的计算结果为 605.24₃₂H₃₆氯化氮_5个欧_5个.

示例 254

4-[2-(4-氯苯基氨基)-苯并恶唑-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺

4-(3-Amino-4-hydroxy-phenoxy)-pyridine-2-carboxylic acid (4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-amide (实施例 253, 步骤 E, 165 mg, 0.4 mmol, 1, 0 eq ) 溶于 CH_3个CN/DMF（2/1，v/v，15 mL）和 1-chloro-4-isothiocyanato-benzene（如制备 III 中所述，75 mg，0.4 mmol，1.0 eq）作为 CH_3个滴加 CN 溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加EDC(85mg，0.4mmol，1.0eq)并将反应混合物在80℃加热2小时。将混合物浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(0-10% MeOH/CH_2个钾_2个/1% 氨氮_4个OH)得到4-[2-(4-氯-苯基氨基)-苯并恶唑-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺。 MS m/z=506.01 (M+H)+ 计算的 C₂₇H₂₈氯化氮_5个欧_3个: 505,19。

示例 255

4-[2-(4-Chloro-3-trifluoromethylphenylamino)-benzoxazol-5-yloxy]-pyridine-2-carboxylic acid (4-pyrrolidin-1-yl-butyl)amide

4-(3-Amino-4-hydroxy-phenoxy)-pyridine-2-carboxylic acid (4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-amide (实施例 253, 步骤 E, 145 mg, 0.4 mmol, 1, 0 eq ) 溶于 CH_3个CN/DMF（2/1，v/v，15 mL）和 1-chloro-4-isothiocyanato-2-trifluoromethyl-benzene（如制备 III 中所述，93 mg，0.4 mmol，1.0 eq）作为 CH_3个滴加 CN 溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加EDC(75mg，0.4mmol，1.0eq)并将反应混合物在80℃加热2小时。将混合物浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(0-10% MeOH/CH_2个钾_2个/1% 氨氮_4个OH)得到4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-苯并恶唑-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺。 MS m/z=574.2 (M+H)⁺为 C 计算₂₈H₂₇氯氟化物_3个否_5个欧_3个: 573,18。

示例 256

[5-(quinolin-4-yloksy)-benzooksazol-2-ilo]-(4-trifluorometoksy-fenylo)-amina

A 阶段：2-amino-4-(quinolin-4-yloxy)-phenol

将2-硝基-4-(喹啉-4-基氧基)-苯酚(如实施例40中所述制备，3.1g，11mmol，1.0当量)悬浮于MeOH(100mL)中，并用氩气置换气氛。添加催化剂 10% Pd/C，并用 H2 代替氩气_2个气氛。将混合物在球囊压力下在室温下搅拌16小时，直到TLC显示反应完成。过滤 Pd/C，除去 MeOH，粗产物通过柱色谱纯化（10-100% EtOAc/己烷至 2% MeOH/EtOAc），得到 2-氨基-4-（喹啉-4-基氧基）-苯酚.

Krok B: [5-(quinolin-4-yloksy)-benzooksazol-2-ilo]-(4-trifluorometoksy-fenylo)-amina

2-Amino-4-(quinolin-4-yloxy)-phenol（步骤 A，174 mg，0.7 mmol，1.0 eq）溶于 CH_3个CN/DMF (1/1, v/v, 4 mL) 和 1-isothiocyanato-4-trifluoromethoxybenzene (如制备 III 中所述制备, 151 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq) 作为 CH 滴加_3个数控解决方案。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加EDC(132mg，0.7mmol，1.0eq)并将反应混合物在80℃加热2小时。蒸发溶剂并在残余油中形成一些晶体。 CH_2个钾_2个加入并滤出晶体得到[5-(喹啉-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺。 MS m/z=438.1 (M+H)⁺为 C 计算₂₃H₁₄F_3个否_3个欧_3个：437.10。

示例 257

[4-chloro-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-[7-chloro-5-(quinolin-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-amine

步骤 A：4-苄氧基-3-氯苯酚

对于 4-苄氧基-3-氯苯甲醛（4 g，16.2 mmol）在 CH 中的溶液_2个钾_2个添加HCl(65ml)、m-CPBA(3.63g，最大77％，21.05mmol)并在室温下搅拌5天​​。混合物用 Na 洗涤_2个小号_2个欧_3个溶液，然后是 NaHCO3_3个（周六）蒸发。将残余物悬浮于MeOH(150ml)中，加入NaOMe(0.5M在MeOH中，60ml)并将混合物搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物溶解于水中并用Et萃取_2个O/乙酸乙酯。将水层酸化并用EtOAc萃取。合并的有机物用 Na 干燥_2个然后_4个，过滤并蒸发。混合物通过柱层析纯化，使用 CH_2个钾_2个作为洗脱液得到灰白色固体。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 361.09₂₂H₁₆氯化亚硝酸_2个.

步骤 B：[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[7-氯-5-(喹啉-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺

标题化合物的制备类似于实施例 261 中描述的程序，在步骤 A 中从 4-氯喹啉和 4-苄氧基-3-氯苯酚开始。 MS(MH⁺)=534.1; C 的计算值 533.14₂₈H₂₅钾_2个否_5个欧_2个.

示例 258

(4-chlorofenilo)-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-amine

以4-氯-6,7-二甲氧基喹啉为起始原料并使用适当的硫代异氰酸酯，类似于实施例40中所述的程序制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=448.0; C 的计算值 447.10₂₄H₁₈氯化氮_3个欧_4个.

示例 259

S-[4-氯-3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺

标题化合物通过类似于实施例40所述的程序使用适当的异硫氰酸酯制备。 (MH⁺)=561; C 的计算值 560.18₃₀H₂₉氯化氮_4个欧_5个.

示例 260

Cicloheksylo-[5-(6,7-dimetoksychinolin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ylo]-amina

标题化合物通过类似于实施例40所述的程序使用适当的异硫氰酸酯制备。 (MH⁺)=420; C 的计算值 419.18₂₄H₂₅否_3个欧_4个.

示例 261

S-[5-(6,7-dimetoksychinazolin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ilo]-[3-(1-methylopirolidin-2-ylometoksy)-5-trifluorometilfenylo]-amina

步骤 A：4-(4-苄氧基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉

标题化合物的制备类似于实施例 30 的步骤 A，在 90°C 下从 4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉开始。使用 90:10:1 (CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) 作为洗脱液。硕士（高级硕士）⁺)=不适用； C 的计算值 388.42₂₃H₂₀否_2个欧_4个.

Etap B：4-(6,7-dimetoksychinazolin-4-yloksy)-fenol

将 4-(4-苄氧基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉 (1.2 g) 与 TFA (10 ml) 一起回流 20 小时，并将混合物真空浓缩。残留物用水稀释并用 NH 碱化_4个OH（浓）和固体沉淀。过滤后的固体用水和乙醚洗涤_2个直接用于下一步。硕士（高级硕士⁺)=不适用； C 的计算值 298.30₁₆H₁₄否_2个欧_4个.

步骤C：4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-硝基苯酚

标题化合物的制备类似于实施例 30，步骤 D。MS(MH⁺)=不适用； C 的计算值 343.29₁₆H₁₃否_3个欧_6个.

步骤 D：2-氨基-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-苯酚

4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-硝基苯酚（步骤 c，350 mg，1.02 mmol）与 Fe（1.17 g）、6N HCl（2 滴）、水（2，1 ml）合并和EtOH(9ml)并回流2.5小时。通过硅藻土过滤热混合物并蒸发。使用 0-30% 90:10:1 (CH_2个钾_2个:甲醇:NH_4个OH) CH溶液_2个钾_2个作为洗脱液。硕士（高级硕士）⁺)=不适用； C 的计算值 313.31₁₆H₁₅否_3个欧_4个.

Estágio E：S-[5-(6,7-dimetoksychinazolin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ilo]-[3-(1-methylopirolidin-2-ylometoksy)-5-trifluorometilo-fenylo]-amina

标题化合物的制备类似于实施例 30，步骤 F，使用合适的硫代异氰酸酯。硕士（高级硕士⁺)=596.1; C 的计算值 595.20₃₀H₂₇F_3个否_5个欧_5个.

示例 262

[4-chloro-3-(4-methylo-piperazin-1-ilomethylo)-phenylo]-[5-(6,7-dimethoxy-quinazolin-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-amine

使用合适的硫代异氰酸酯，类似于实施例 261（步骤 A-E）制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=561.1; C 的计算值 560.19₂₉H₂₉氯化氮_6个欧_4个.

示例 263

S-[4-cloro-3-(1-methyl-pyrolidin-2-ilometoksy)-fenylo]-[5-(6,7-dimetoksy-chinazolin-4-yloksy)-benzoksazol-2-ylo]-amina

使用合适的异硫氰酸酯，通过类似于实施例 261（步骤 A-E）中所述的程序制备标题化合物。 (MH⁺)=562; C 的计算值 561.18₂₉H₂₈氯化氮_5个欧_5个.

示例 264

[4-Chloro-3-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-ilomethylo)-fenilo]-[5-(1H-pyrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-阿米娜

步骤 A：4-(4-苄氧基-苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

穿_2个将 4-Chloro-7-azaindole（15.8 g，104 mmol，1.0 eq.）添加到吹扫过的圆底烧瓶中，然后添加 4-benzyloxyphenol（41.5 g，207 mmol，2.0 eq.），ml TFA/Et_3个N (1/1, 107 mmol, 1.0 eq) 和 DMAP (13 g, 106 mmol, 1.0 eq)。将反应混合物在140℃加热48小时。将混合物冷却至室温并用CH稀释_2个钾_2个加入(100ml)硅胶并将混合物在二氧化硅上蒸发至干。通过柱色谱法(20-100% EtOAc/己烷)纯化粗混合物以得到4-(4-苄氧基-苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

B阶段：4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenol

将 4-(4-苄氧基-苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(步骤a，9.0g，28.4mmol，1.0eq)悬浮在MeOH(200mL)中，气氛用氩气代替。加入 10% Pd/C（总共 3 g）并将氩替换为 H_2个气氛。将混合物在室温下以 60 psi 摇动 16 小时（使用 Parr 摇床）。反应显示约 50% 转化为产物（通过 HPLC 监测）。添加额外的 10% Pd/C 并在 60 psi 下再反应 16 小时。添加额外的 10% Pd/C 并在 60 psi 下再反应 16 小时。 TLC显示反应完成。过滤除去Pd/C，除去MeOH，所得4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯酚粗品用于下一步骤。

C阶段：2-Nitro-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-phenol

将 4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯酚（步骤 b，5.6 g，24.8 mmol，1.0 eq）溶解在 AcOH（100 mL）和 HNO 3 中_3个滴加 (70%, 2.4 mL, 26.7, 1.1 eq)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发除去酸并将残余物溶解在NaHCO3中_3个（水溶液，饱和，100 mL）和 CH_2个钾_2个（200 毫升）。分层，有机层用 NaHCO3 洗涤_3个（水溶液，饱和，50 毫升）和盐水（50 毫升）。水层用 CH 重新萃取_2个钾_2个(100 mL) 并用 MgSO4 干燥合并的有机层_4个，过滤并浓缩。通过柱层析(0-100% EtOAc/己烷)进一步纯化得到2-硝基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-苯酚。

Crock D：2-amino-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-phenol

将2-硝基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-苯酚(步骤c，3g，11.1mmol)溶解在MeOH(100mL)中，气氛用氩气代替。添加催化量的 10% Pd/C，并用 H2 代替氩气_2个气氛。将混合物在室温下在气球压力下搅拌16小时。滤出 Pd/C，所得 2-氨基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-苯酚粗品用于下一步骤。

步骤E：[1-(2-氯-5-硝基-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲胺

将 2-氯-5-硝基苯甲醛 (5.0 g, 27 mmol) 和 3-N,N-二甲基吡咯烷 (外消旋, 3.1 g, 27 mmol, 1.0 eq) 溶解在 CH_2个钾_2个(100 毫升) Na(AcO)_3个添加 BH (8.0 g, 38 mmol, 1.4 eq)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入NaOH(2N，100mL)并将双相层在室温下搅拌16小时。混合物进一步用CH稀释_2个钾_2个和 2N NaOH（各 100 毫升），分层。有机层用 1N HCl (aq.) 萃取并用 NaOH 颗粒碱化（观察到放热反应）。用EtOAc萃取，用2N NaOH和盐水/2N NaOH洗涤。干燥（MgSO4_4个), 过滤并浓缩得到 [1-(2-氯-5-硝基-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲胺。

步骤F：[1-(5-氨基-2-氯-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲胺1

[1-(2-氯-5-硝基-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺(步骤e，7g，24.7mmol，1.0eq)溶解在EtOH(400mL)中。氯化亚锡_2个(14 g, 74.1 mmol, 3.0 eq) 并将反应混合物在 80°C 下加热 18 小时。将混合物冷却至室温并用 1N K 淬灭_2个骗子_3个(aq.) 直到它停止冒泡。将所得白色固体通过硅藻土过滤并用EtOH洗涤。将滤液浓缩并再溶解于EtOAc(100mL)中。用 2N NaOH (50 ml) 和 2N NaOH/盐水 (50 ml) 洗涤。将有机层干燥（MgSO4_4个)，过滤并浓缩得到[1-(5-氨基-2-氯苄基)吡咯烷-3-基]二甲胺。

Etape G：[1-(2-chloro-5-isothiocyanato-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethylamine

[1-(5-氨基-2-氯苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺(步骤f, 1.2 g, 4.7 mmol, 1.0 eq)溶解于CH_2个钾_2个(100 mL) 和 1,1'-硫代羰基二咪唑 (0.85 g, 4.7 mmol, 1.0 eq)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。 TLC显示原料转化为产物。浓缩至干并通过柱色谱法 (100% EtOAc) 纯化，得到 [1-(2-氯-5-异硫氰基苄基)吡咯烷-3-基]二甲基胺。

H阶段：[4-氯-3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺

[1-(5-氨基-2-氯苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺 (0.25 g, 1.0 mmol, 1.0 eq) 溶解在 THF (10 mL, 无水) 和 DMF (5 mL, 无水) [ 1-(2-氯-5-异硫氰基-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲胺(步骤g，0.29g，1.0mmol，1.0eq.)与THF溶液一起滴加。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加EDC(0.18g，1.0mmol，1.0eq)并将反应混合物在80℃加热2小时。除去溶剂并将粗产物通过柱色谱法纯化(0-10% MeOH/CH_2个钾_2个, 1% 氨水_4个哦）。需要通过 Gilson 半制备 HPLC 进一步纯化以提供 [4-氯-3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 - 4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-胺。质谱 m/z=503.2 (M+H)⁺为 C 计算₂₇H₂₇否_6个欧_2个：503.01。

示例 265

[4-Chloro-3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-[5-(1H-pyrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-benzoxazol-2-yl]-阿米娜

使用合适的硫代异氰酸酯，类似于实施例264制备标题化合物。硕士（高级硕士⁺)=504.1; C 的计算值 503.17₂₇H₂₆氯化氮_5个欧_3个.

示例 266

[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-苯并恶唑-2-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺

4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯酚(如实施例264所述制备，200mg，0.8mmol，1.0eq)溶于CH_3个加入 CN/DMF（分别为 10/3 ml）和 2-isothiocyanato-5-trifluoromethylpyridine（如制备 III 中所述制备，170 mg，0.8 mmol，1.0 eq）。将反应混合物在室温下搅拌9天。添加EDC(160mg，0.8mmol，1.0eq)并将反应混合物在80℃加热2小时。将混合物冷却并过滤。粗产物通过柱色谱纯化(0-5% EtOH/CH_2个钾_2个).纯级分结晶。通过过滤收集固体以获得标题化合物。 MS m/z=412.1 (M+H)⁺为 C 计算₂₀H₁₂F_3个否_5个欧_2个：411.09。

尽管式I-III化合物的药理性质随结构变化而变化，但一般而言，式I-III化合物的活性可在体内得到证实。本发明化合物的药理性质可以通过各种体外药理试验来证实。对本发明的化合物及其盐进行以下示例性药理学试验。本发明的化合物在小于50mM的剂量下表现出KDR激酶抑制作用。

生物学评价

HUVEC 增殖试验

人脐静脉内皮细胞购自 Clonetics, Inc.。作为从捐赠者池中收获的冷冻保存细胞。第 1 代中的这些细胞解冻并在完全 EBM-2 培养基中繁殖，直到第 2 代或第 3 代。细胞被胰蛋白酶消化，在 DMEM + 10% FBS + 抗生素中洗涤并以 1000 rpm 离心 10 分钟。细胞离心前，取出少量细胞计数。离心后，弃去培养基，将细胞重新悬浮在适当体积的 DMEM + 10% FBS + 抗生素中，浓度为 3 x 10^5个细胞/毫升。进行另一次细胞计数以确认细胞浓度。细胞稀释至 3 x 10^4个将 DMEM + 10% FBS + 抗生素中的细胞/ml 和 100 µl 细胞添加到 96 孔板中。细胞在 37°C 下孵育 22 小时。

在温育期结束前制备化合物稀释液。在 DMSO 中以比最终所需浓度高 400 倍的浓度制备系列五点五倍稀释液。将 2.5 µl 的每种化合物稀释液进一步稀释在总共 1 ml 的 DMEM + 10% FBS + 抗生素（400 倍稀释）中。还为化合物的 0 µM 样品制备了含有 0.25% DMSO 的培养基。 22 小时后，从细胞中去除培养基并加入 100 μl 的每种化合物稀释液。细胞在 37°C 下孵育 2-3 小时。

在化合物预孵育期间，将生长因子稀释至合适的浓度。制备含有以下浓度的 VEGF 或 bFGF 的 DMEM + 10% FBS + 抗生素溶液：50、10、2、0.4、0.08 和 0 ng/ml。对于化合物处理的细胞，550 ng/mL VEGF 或 220 ng/mL bFGF 的溶液分别制备为最终浓度为 50 ng/mL 或 20 ng/mL，因为每种细胞将添加 10 μL。细胞（最终体积 110 μl）。加入化合物后在适当的时间加入生长因子。 VEGF 被添加到一组板中，而 bFGF 被添加到另一组板中。对于生长因子控制曲线，将板 1 和 2 的 B4-G6 孔中的介质替换为含有不同浓度的 VEGF 或 bFGF (50-0 ng/ml) 的介质。细胞在 37°C 下再孵育 72 小时。

在 72 小时孵育期结束时，去除培养基并用 PBS 洗涤细胞两次。第二次 PBS 洗涤后，轻轻拍打板以去除多余的 PBS，并将细胞置于 -70°C 至少 30 分钟。根据制造商的说明，解冻细胞并使用 CyQuant 荧光染料 (Molecular Probes C-7026) 进行分析。在 Victor/Wallac 1420 工作站上以 485 nm/530 nm（激发/发射）读取板。使用 XLFit 中的 4 参数拟合方程收集和分析原始数据。 CI₅₀然后确定值。

实施例 6、13a、13c、17、28-29、32、36、38-39、45-47、49、236-237、238-240、242-249、252、257、259 和 263-265 抑制VEGF 刺激低于 100 nm 的 HUVEC 增殖。

血管生成酶模型

为了确定本发明化合物对体内血管生成的影响，在大鼠角膜新生血管形成的微袋模型或 Passaniti, Lab 的血管生成测定中测试了选择性化合物。投资，67:519-528 (1992)。

大鼠角膜新生血管微囊模型

重要方面：将体重约 250 g 的雌性 Sprague Dawley 大鼠随机分配到五个治疗组之一。载体或化合物预处理在手术前 24 小时口服给药，并每天持续一次，再持续 7 天。在手术当天，大鼠在异氟醚气室中暂时麻醉（提供 2.5 L/min 氧气 + 5% 异氟醚）。然后将耳镜放入动物的嘴中以观察声带。在声带之间插入一根钝线，作为放置特氟龙气管导管（Small Parts Inc. Standard TFE Wall R-SWTT-18）的指南。体积控制呼吸机（Harvard Apparatus, Inc.，型号 683）连接到气管插管以输送氧气和 3% 异氟醚的混合物。一旦达到深度麻醉，修剪胡须，用 Betadine 肥皂轻轻清洗眼部和眼睛，并用无菌盐水冲洗。用一到两滴盐酸丙美卡因 (0.5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa Fla.) 的局部眼科麻醉溶液冲洗角膜。然后将小鼠置于解剖显微镜下，使角膜表面成为焦点。使用金刚石刀在角膜中线做一个垂直切口。用细剪刀创建一个口袋，将结缔组织层与间质分开，将隧道引向角膜缘。口袋尖端和下摆之间的距离约为 1.5 毫米。制作袋子后，将浸湿的硝化纤维滤盘（Gelman Sciences, Ann Arbor MICH.）放在袋子边缘下方。这种外科手术是在双眼上进行的。将 rHu-bFGF 浸渍的圆盘放置在右眼中，将 rHu-VEGF 浸渍的圆盘放置在左眼中。将载体浸渍的圆盘放入双眼中。圆盘被压入距边缘血管所需距离的位置。将抗生素眼膏涂在眼睛上以防止干燥和感染。 7 天后，用 CO 处死小鼠_2个窒息和眼睛被挖出。打开眼睛的视网膜半球以促进固定，并将眼睛置于福尔马林中过夜。

验尸方面：在固定液中 24 小时后，用细镊子和刀片从眼中切除感兴趣的角膜区域。视网膜半球被切除，晶状体被移除并丢弃。角膜圆顶被切成两半，多余的角膜被切掉。小心地切除虹膜、结膜和相关的边缘腺。最后的切口形成一个 3 × 3 mm 的正方形，其中包含椎间盘、角膜缘和整个新生血管区域。

原始图像捕获：使用安装在尼康 SMZ-U 立体显微镜 (A.G. Heinz) 上的 Sony CatsEye DKC5000 相机（A.G. Heinz, Irvine, CA）对角膜样品进行数字拍摄。将角膜浸入蒸馏水中并在透射光下以约 5.0 倍直径的放大倍数拍照。

图像分析：数字端点是使用从整个修剪角膜框架收集的数字显微照片生成的，并用于在 Metamorph 图像分析系统（Universal Imaging Corporation，West Chester PA）上进行图像分析。采取三个测量值：距角膜缘的椎间盘放置距离、在椎间盘放置距离中心穿过 2.0 mm 垂直线的血管数量，以及通过阈值确定的弥散血管面积百分比。

一般公式：

PBS 载体中的 0.1% BSA：将 0.025 g BSA 添加到 25.0 ml 无菌 1x 磷酸盐缓冲盐水中，轻轻搅拌直至完全溶解，并通过 0.2 µm 过滤器过滤。将单个 1.0 mL 样品等分到 25 个一次性小瓶中，并在使用前储存在 -20°C 下。对于 rHu-bFGF 圆盘，一小瓶这种 0.1% BSA 溶液在室温下解冻。解冻后，将 10 µl 100 mM DTT 储备液添加到 1 ml BSA 瓶中，使最终浓度为 1 mM DTT 溶于 0.1% BSA。

rHu-VEGF 稀释液：

在椎间盘植入手术之前，将 23.8 µl 上述 0.1% BSA 载体添加到装有 10 µg rHu-VEGF 的冻干小瓶中，使最终浓度为 10 µM。

rHu-bFGF：180 ng/μL 库存：

R&D rHu-bFGF：向含有 25 µg 的冻干小瓶中添加 139 µl 上述合适的载体。 13.3 μL [180 ng/μL] 库存瓶并添加 26.6 μL 的车辆，最终浓度为 3.75 μM。

准备硝酸纤维素片：将 20 号针的尖端切成直角并磨成锥子。然后使用该尖端从一张硝酸纤维素滤纸（Gelman Sciences）上切割直径为 ≅0.5 mm 的圆盘。然后将准备好的圆盘放入含有 0.1% BSA 的 PBS 溶液、10 µM rHu-VEGF（R&D Systems，明尼阿波利斯，明尼苏达州）或 3.75 µM rHu-bFGF（R&D Systems，明尼阿波利斯，明尼苏达州）的溶液的 Eppendorf 离心管中。并在使用前浸泡 45-60 分钟。每个硝酸纤维素滤盘可吸收大约 0.1 µl 的溶液。

在小鼠微袋试验中，本发明的化合物将以低于50mg/kg/天的剂量抑制血管生成。

癌症模型

A431 细胞 (ATCC) 在培养物中生长，收获并皮下注射到 5-8 周龄雌性裸鼠（CD1 nu/nu，Charles River Labs）（n=5-15）中。在肿瘤细胞攻击后从第 0 天到第 29 天的任何时间开始通过口服强饲法连续施用化合物（10-200 mpk/剂量），并且在实验期间通常每天持续一次或两次。肿瘤生长进展之后是三维卡尺测量并随时间作图。使用重复测量方差分析 (RMANOVA) 执行初始统计分析，然后使用 Scheffe 事后检验进行多重比较。单独的载体（Ora-Plus，pH 2.0）是阴性对照。本发明的化合物在低于 150 mpk 的剂量下具有活性。

大鼠辅助关节炎模型

大鼠辅助性关节炎模型（Pearson，Proc. Soc. Exp. Biol. 91:95-101 (1956)）用于测试式 I 化合物或其盐的抗关节炎活性。可以使用两种不同的给药方案来治疗佐剂性关节炎：(i)佐剂免疫开始的时间（预防性给药）；或从建立关节炎反应的第 15 天开始（治疗剂量）。优选地，使用治疗剂量方案。

大鼠角叉菜胶镇痛试验

使用基本上由 Hargreaves 等人描述的材料、试剂和程序来测试角叉菜胶在大鼠中的镇痛作用。 (疼痛，32:77 (1988))。雄性 Sprague-Dawley 大鼠如前所述对爪角叉菜胶水肿试验进行处理。注射角叉菜胶三小时后，将大鼠置于底部透明的特制有机玻璃容器中，底部放置高强度灯作为热辐射源。在最初的 20 分钟后，在注射脚或相对的未注射脚上开始热刺激。当光线因爪子缩回而中断时，光电管会关闭灯和计时器。然后测量小鼠爪子收回的时间。确定对照组和药物治疗组的退缩潜伏期（以秒为单位），并确定由于痛觉过敏引起的足部退缩的抑制百分比。

准备工作

本发明还包括一类药物组合物，其包含式I的活性化合物以及一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(本文统称为“载体材料”)。 ) 和，如果需要，其他活性成分。本发明的活性化合物可以通过任何合适的途径给药，优选以适合该途径的药物组合物的形式并且以预期治疗的有效剂量给药。例如，本发明的化合物和组合物可以以单位剂量口服、粘膜、局部、直肠、肺部，如通过吸入喷雾或肠胃外给药，包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术含有常规药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的制剂。

本发明的药物活性化合物可以根据常规的制药方法进行加工，以生产用于对包括人和其他哺乳动物在内的患者给药的药物。

对于口服给药，药物组合物可以是例如片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。药物组合物优选以含有预定量的活性成分的剂量单位的形式制备。这种剂量单位的例子是片剂或胶囊。例如，它们可含有约1至2000mg、优选约1至500mg的活性成分。人或其他哺乳动物的适当日剂量可根据患者的状况和其他因素而有很大差异，但也可通过常规方法确定。

施用的化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状态的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状况、疾病类型、疾病严重程度、给药途径和频率以及使用的特定化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，但可以使用标准方法常规确定。每日剂量为约0.01至约500mg/kg体重，优选约0.1至约50mg/kg体重，更优选约0.1至约20mg/kg体重。每日剂量可以每天一到四次给药。

出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适用于指定给药途径的佐剂组合。对于口服给药，化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐混合，明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后压缩或封装以方便给药。这样的胶囊或片剂可以包含控释制剂，其可以以活性成分在羟丙基甲基纤维素中的分散体的形式提供。

对于牛皮癣和其他皮肤病症，将本发明化合物的局部制剂每天二至四次应用于受影响的区域可能是有益的。

适用于局部给药的制剂包括适用于渗透皮肤的液体或半固体制剂（例如搽剂、洗剂、软膏、乳膏或糊剂）和适用于对眼睛、耳朵或鼻子给药的滴剂。本发明化合物的活性成分的合适局部剂量为0.1mg至150mg，给药1至4次，优选每天1次或2次。对于局部给药，活性成分可占0.001％至10％w/w，例如1％至2％重量。制剂的％，尽管它可以高达制剂的10％w/w，但优选不超过制剂的5％w/w，最优选制剂的0.1％至1％。

当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水溶性软膏基质一起使用。或者，可以将活性成分配制成水包油乳膏。如果需要，乳膏基质的水相可包含例如至少30％w/w。多元醇如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以有利地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂的例子包括二甲基亚砜和相关类似物。

本发明的化合物也可以通过透皮装置给药。优选地，将使用储库和多孔膜型贴剂或固体基质变体进行透皮给药。在这两种情况下，活性剂通过膜从储库或微胶囊连续递送至与接受者的皮肤或粘膜接触的可渗透粘合剂。如果活性剂通过皮肤被吸收，则将受控的、预定流量的活性剂施用于接受者。在微胶囊的情况下，包封剂也可以起到膜的作用。

本发明乳液的油相可以由已知成分以已知方式形成。虽然该相可仅包含一种乳化剂，但它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂连同用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。包括油和脂肪也是有益的。含有或不含稳定剂的乳化剂一起形成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起形成所谓的奶油制剂。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温 60、司盘 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、甘油二硬脂酸酯，单独使用或与蜡或本领域熟知的其他材料一起使用。 .

为制剂选择合适的油或脂肪是基于获得所需的化妆品特性，因为活性成分在可用于药物乳液制剂的大多数油中的溶解度非常低。因此，乳膏应该优选是不油腻、不染色和可清洗的产品，具有足够的稠度以避免从管或其他容器中泄漏。可以使用直链或支链单或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链的混合物酯类。它们可以单独使用或组合使用，具体取决于所需的特性。或者，可以使用高熔点脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

适用于眼部局部给药的制剂还包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以0.5至20％、优选0.5至10％且尤其是约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。

用于肠胃外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以使用一种或多种列出的用于口服给药制剂的载体或稀释剂或使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂从无菌粉末或颗粒制备。化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲液。其他佐剂和给药方式在药学领域是众所周知的。活性成分也可以作为与合适的载体包括盐水、葡萄糖或水，或与环糊精（即Captisol）、共溶剂增溶（即丙二醇）或胶束增溶（即吐温80）的组合物通过注射给药。

无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制造注射剂。

对于肺部给药，药物组合物可以气雾剂形式或通过含有气雾剂形式干粉的吸入器给药。

用于直肠给药的栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备，例如可可脂和聚乙二醇，它们在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化并释放出药..

药物组合物可以进行常规的药物操作，例如灭菌，和/或可以包含常规的佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂还可以用肠溶包衣来制备。此类组合物还可以含有佐剂，例如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

前述仅是对本发明的说明，并非旨在将本发明限制于所公开的化合物。对本领域技术人员显而易见的变化和变化必须在本发明的范围和性质之内，其由所附权利要求限定。

从以上描述中，本领域的技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。

本文提及的所有参考文献、专利、申请和出版物均通过引用整体并入本文，如同本文所写。